Orchard Therapeutics kondigde een reeks tussentijdse klinische resultaten aan, naast de eerder gerapporteerde neurologische en skeletresultaten, van de lopende proof-of-concept (PoC) studie van OTL-203, een hematopoëtische stamcel (HSC) gentherapie in ontwikkeling voor de behandeling van het Hurler subtype van mucopolysaccharidosis type I (MPS-IH). De gegevens werden gepresenteerd tijdens het 30e jaarcongres van de European Society of Gene and Cell Therapy (ESGCT) dat 24-27 oktober 2023 in Brussel plaatsvindt. MPS-I is een zeldzame, erfelijke neurometabole ziekte die wordt veroorzaakt door een tekort aan het lysosomale enzym alfa-L-iduronidase (IDUA), wat leidt tot de ophoping van glycosaminoglycanen (GAG's) in meerdere organen, waaronder de ogen, oren, het hart, het bewegingsapparaat en het centrale zenuwstelsel. Naar schatting komt het wereldwijd voor bij ongeveer 1 op de 100.000 levendgeborenen. Ongeveer 60 procent van de kinderen die met MPS-I geboren worden, heeft het ernstigste subtype, MPS-IH, ook wel Hurler syndroom genoemd, en wordt onbehandeld zelden ouder dan 10 jaar. De huidige behandelingsmogelijkheden voor MPS-IH omvatten allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) en chronische enzymvervangingstherapie (ERT), die geen van beide effectief zijn voor het brede scala aan klinische verschijnselen van de ziekte. In de single-center PoC-studie werden acht patiënten met de diagnose MPS-IH tussen juli 2018 en december 2019 behandeld in Ospedale San Raffaele in Milaan, Italië met de onderzoekende OTL-203. Tussentijdse resultaten gepubliceerd in The New England Journal of Medicine toonden aan dat alle patiënten stabiele cognitieve prestaties hadden na de behandeling. Daarnaast hadden alle deelnemers vooruitgang geboekt langs de verwachte groeipercentielen van gezonde kinderen en vertoonden ze longitudinale groei die werd beschouwd als binnen het normale bereik, aangepast voor leeftijd en geslacht. Aanvullende klinische gegevens voor ogen en gehoor gepresenteerd op ESGCT 2023 Op de ESGCT gaf Dr. Maria Ester Bernardo, klinisch coördinator van de pediatrische klinische onderzoekseenheid van het San Raffaele Telethon-Instituut voor Gentherapie (SR-TIGET) en hoofdonderzoeker van de PoC-studie, een gedetailleerde beschrijving van de eerste bevindingen over andere behandelingsresultaten, waaronder oculaire (oog) en auditieve (gehoor) functies. De resultaten toonden aan: Behandeling met OTL-203 resulteerde in verbetering (62,5% van de patiënten; n=5/8) of stabilisatie (37,5% van de patiënten; n=3/8) van hoornvliesvertroebeling ten tijde van de laatste follow-up (variërend van 3,14-4,58 jaar) in vergelijking met de uitgangswaarde gemeten vóór toediening van OTL-203.
Belangrijk is dat na behandeling met OTL-203 geen van de patiënten fotofobie (lichtgevoeligheid) of andere oftalmologische symptomen meldde die typisch geassocieerd worden met MPS-IH. Bij de laatste follow-up vertoonde 50,0% van de patiënten (n=4/8) een normale gehoorfunctie, en geen van hen ontwikkelde ernstig gehoorverlies. Bovendien had geen van de behandelde patiënten bij de laatste follow-up een hoortoestel of interventie voor gehoorverlies nodig na toediening van OTL-203.
Follow-up om de potentiële impact van HSC gentherapie op oculaire en auditieve manifestaties van MPS-IH volledig te beoordelen en karakteriseren is gaande. Samenvatting van eerder gemelde veiligheidsresultaten De behandeling met OTL-203 werd over het algemeen goed verdragen met een veiligheidsprofiel dat overeenkomt met het geselecteerde conditioneringsschema. Anti-alfa-L-iduronidase (IDUA)-antilichamen die vóór de gentherapie aanwezig waren als gevolg van ERT, werden binnen twee maanden na de behandeling bij geen enkele patiënt gezien. Bovendien werd ERT minstens drie weken vóór de behandeling met gentherapie bij elke patiënt gestaakt en geen enkele patiënt is na de behandeling opnieuw met ERT begonnen. Het lentivirale vectorintegratieprofiel was consistent met andere lentivirale onderzoeken naar HSC-gentherapie en alle deelnemers hadden een stabiel en zeer polyklonaal repertoire. Na de veelbelovende resultaten van de proof-of-concept studie start Orchard Therapeutics een gerandomiseerde, actief gecontroleerde klinische studie in meerdere centra om de werkzaamheid en veiligheid van OTL-203 te evalueren bij patiënten met MPS-IH in vergelijking met de standaardbehandeling met allogene HSCT. In totaal zullen 40 patiënten met een bevestigde diagnose van MPS-IH die voldoen aan de inclusiecriteria van de studie 1:1 gerandomiseerd worden om OTL-203 of allogene HSCT te ontvangen. De studie is gemotoriseerd om superioriteit van OTL-203 ten opzichte van HSCT aan te tonen. Het primaire eindpunt, dat twee jaar na de behandeling gemeten zal worden, bestaat uit een samenstelling van klinisch zinvolle uitkomsten, waaronder overlijden, de noodzaak van reddingsbehandeling, falen van de behandeling, immunologische complicaties en ernstige cognitieve en groeistoornissen. Secundaire eindpunten zijn onder andere biochemische markers, aanvullende klinische beoordelingen en veiligheid en verdraagbaarheid. Het bedrijf verwacht maximaal zes locaties in de Verenigde Staten en Europa te activeren, waarvan de eerste later dit jaar met de inschrijving zal beginnen.