Orchard Therapeutics kondigde aan dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) Lenmeldy? (atidarsagene autotemcel), voorheen bekend als OTL-200, heeft goedgekeurd voor de behandeling van kinderen met presymptomatische late infantiele (PSLI), presymptomatische vroege juveniele (PSEJ) of vroege symptomatische vroege juveniele (ESEJ)?waarnaar collectief wordt verwezen als vroege-onset?metachromatische leukodystrofie (MLD). MLD is een zeldzame, dodelijke genetische aandoening die wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor het enzym arylsulfatase A (ARSA). Dit leidt tot neurologische schade en ontwikkelingsregressie als gevolg van de ophoping van vetten, sulfatiden genaamd, in de hersenen en andere delen van het lichaam die, als ze niet worden afgebroken, na verloop van tijd het centrale zenuwstelsel beschadigen.

In de ernstigste vorm ontwikkelen baby's zich normaal, maar in de late kinderjaren beginnen ze snel het vermogen te verliezen om te lopen, te praten en te communiceren met de wereld om hen heen. Deze kinderen verslechteren uiteindelijk in een vegetatieve toestand, waarvoor soms 24 uur per dag intensieve zorg nodig is, en de meerderheid overlijdt binnen vijf jaar na het begin van de ziekte, wat een enorme emotionele en financiële last op de familie legt. Lenmeldy wil de onderliggende genetische oorzaak van MLD corrigeren door ex vivo (buiten het lichaam) één of meer functionele kopieën van het menselijke ARSA-gen in te brengen in het genoom van de eigen hematopoëtische stamcellen (HSC's) van de patiënt met behulp van een lentivirale vector.

De genetisch herstelde cellen worden teruggepompt naar de patiënt, waar ze, eenmaal geënt, differentiëren in meerdere celtypen, waarvan sommige over de bloed-hersenbarrière naar het centrale zenuwstelsel migreren en het functionele enzym tot expressie brengen. Deze benadering heeft het potentieel om de enzymatische functie te herstellen en zo de progressie van de ziekte met één enkele behandeling te stoppen of te vertragen. Lenmeldy kreeg Priority Review in september 2023.

Het kreeg eerder al zowel de Rare Pediatric Disease (RPD) als de Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT)-aanduidingen van de FDA. In verband met de goedkeuring ontving Orchard Therapeutics een Priority Review Voucher (PRV), die zal worden overgedragen aan GSK in overeenstemming met de voorwaarden van de oorspronkelijke licentieovereenkomst. De goedkeuring van Lenmeldy door de FDA is gebaseerd op gegevens van 37 pediatrische patiënten met early-onset MLD, die werden ingeschreven in twee eenarmige, open-label klinische onderzoeken of werden behandeld onder Europese uitgebreide toegangskaders, die een eenmalige toediening van de gentherapie kregen en werden vergeleken met gegevens uit de natuurlijke historie.

Alle behandelde patiënten kregen Lenmeldy toegediend en werden vervolgens gecontroleerd in het Ospedale San Raffaele in Milaan, Italië. Met meer dan 12 jaar follow-up bij de vroegst behandelde patiënten (mediaan 6,76 jaar), verlengde de behandeling met Lenmeldy de algehele overleving aanzienlijk en resulteerde in het behoud van motorische functie en cognitieve vaardigheden bij de meeste laat-kinderlijke MLD-patiënten voorbij de leeftijd waarop onbehandelde patiënten ernstige cognitieve en motorische stoornissen vertoonden. Lenmeldy resulteerde ook in het behoud van motorische functie en cognitieve vaardigheden bij sommige vroege juveniele MLD-patiënten, wat niet verwacht wordt in vergelijking met onbehandelde patiënten.

De meest voorkomende niet-laboratoriumbijwerkingen (incidentie = 10%) waren: febriele neutropenie (85%), stomatitis (77%), luchtweginfecties (54%), huiduitslag (33%), apparaatgerelateerde infecties (31%), andere virale infecties (28%), pyrexie (21%), gastro-enteritis (21%) en hepatomegalie (18%). De meest voorkomende laboratoriumafwijkingen waren: verhoogd D-dimeer (67%), neutropenie (28%) en verhoogde leverenzymen (23%). Zie hieronder voor meer informatie en Belangrijke veiligheidsinformatie.

MLD is een zeldzame en levensbedreigende erfelijke ziekte van het stofwisselingssysteem van het lichaam die volgens schattingen in de bestaande literatuur bij ongeveer één op de 100.000 levendgeborenen voorkomt. MLD wordt veroorzaakt door een mutatie in het arylsulfatase-A-gen (ARSA) die resulteert in de ophoping van sulfatiden in de hersenen en andere delen van het lichaam, waaronder de lever, galblaas, nieren en/of milt. Na verloop van tijd raakt het zenuwstelsel beschadigd, wat leidt tot neurologische problemen zoals motorische, gedrags- en cognitieve achteruitgang, ernstige spasticiteit en toevallen.

Patiënten met MLD verliezen geleidelijk het vermogen om te bewegen, praten, slikken, eten en zien. In de late infantiele vorm wordt het sterftecijfer op vijf jaar na het begin geschat op 50% en 44% op 10 jaar voor jeugdige patiënten. Lenmeldy?

(atidarsagene autotemcel), voorheen bekend als OTL-200, is de enige goedgekeurde therapie in de VS voor de behandeling van kinderen met presymptomatische late infantiele (PSLI), presymptomatische vroege juveniele (PSEJ) of vroeg-symptomatische vroege juveniele (ESEJ) metachromatische leukodystrofie (MLD).