Orchard Therapeutics kondigde aan dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) Fast Track-aanwijzing heeft toegekend aan OTL-203, een hematopoietische stamceltherapie (HSC) die wordt ontwikkeld voor de mogelijke behandeling van het Hurler-subtype van mucopolysaccharidosis type I (MPS-IH). De Fast Track-aanwijzing is bedoeld om de ontwikkeling van veelbelovende geneesmiddelen die ernstige medische behoeften aanpakken, te versnellen. Therapeutische kandidaten die het Fast Track predikaat krijgen, kunnen in aanmerking komen voor verbeterde interacties met de FDA, waaronder mogelijk snellere indienings- en beoordelingstijden.

MPS-I is een zeldzame, erfelijke neurometabole ziekte die wordt veroorzaakt door een tekort aan het lysosomale enzym alfa-L-iduronidase (IDUA), wat resulteert in de ophoping van glycosaminoglycanen (GAG's) in meerdere organen, waaronder de ogen, oren, het hart, het bewegingsapparaat en het centrale zenuwstelsel. Het komt naar schatting wereldwijd voor bij 1 op de 100.000 levendgeborenen. Ongeveer 60% van de kinderen die met MPS-I geboren worden, heeft het ernstigste subtype, MPS-IH, ook wel Hurler syndroom genoemd, en wordt onbehandeld zelden ouder dan 10 jaar. De huidige behandelingsmogelijkheden voor MPS-IH omvatten allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) en chronische enzymvervangingstherapie (ERT), die beide aanzienlijke beperkingen hebben.

OTL-203 is eerder aangewezen als zeldzame pediatrische ziekte (RPD) en prioritaire geneesmiddelen (PRIME) door respectievelijk de FDA en het Europees Geneesmiddelenbureau. In een lopend single-center proof-of-concept (PoC) onderzoek werden tussen juli 2018 en december 2019 acht patiënten met de diagnose MPS-IH behandeld in Ospedale San Raffaele in Milaan, Italië met het onderzoeksgeneesmiddel OTL-203. Tussentijdse resultaten, gepubliceerd in The New England Journal of Medicine, toonden aan dat alle patiënten stabiele cognitieve prestaties hadden na de behandeling.

Daarnaast hadden alle deelnemers vooruitgang geboekt langs de verwachte groeipercentielen van gezonde kinderen en vertoonden ze longitudinale groei die werd beschouwd als binnen het normale bereik, aangepast voor leeftijd en geslacht. Bij de daaropvolgende follow-up hebben de onderzoekers van de studie een voortdurende cognitieve ontwikkeling waargenomen en bewijs van voortdurende groei binnen het normale bereik en verbeteringen in de gezondheid van het skelet met een mediane follow-up van 3,78 jaar (bereik: 3,14 tot 4,58 jaar) vanaf mei 2023. Naast de biochemische, neurologische en skeletresultaten die eerder werden gerapporteerd, heeft Dr. Maria Ester Bernardo, klinisch coördinator van de pediatrische klinische onderzoekseenheid van het San Raffaele Telethon-Instituut voor Gentherapie (SR-TIGET) en hoofdonderzoeker van de PoC-studie, vorige maand tijdens het 30e jaarcongres van de European Society of Cell and Gene Therapy (ESGCT), de eerste bevindingen van andere behandelingsresultaten toegelicht, waaronder oculaire (oog)symptomen en auditieve (gehoor)functie.

De resultaten toonden gunstige resultaten voor ziekteverschijnselen die niet effectief worden aangepakt door de huidige standaardbehandeling en benadrukken het vermogen van gengemodificeerde HSC's om te migreren naar en afwijkingen te corrigeren in meerdere verschillende weefsels en organen. Tijdens de PoC-studie werd de behandeling met OTL-203 over het algemeen goed verdragen met een veiligheidsprofiel dat overeenkomt met het geselecteerde conditioneringsschema. Het integratieprofiel van de virale vector was consistent met andere lentiviraal-gebaseerde HSC-gen-therapiestudies, en alle deelnemers hadden een stabiel en zeer polyklonaal repertoire.

Anti-alfa-L-iduronidase (IDUA) antilichamen die vóór de gentherapie aanwezig waren als gevolg van ERT werden bij geen enkele patiënt binnen twee maanden na de behandeling gezien. Bovendien werd ERT ten minste drie weken voor elke patiënt die een gentherapiebehandeling kreeg, gestaakt en geen enkele patiënt is na de behandeling opnieuw met ERT begonnen. Na de veelbelovende resultaten in de PoC-studie start Orchard Therapeutics een gerandomiseerde, actief gecontroleerde klinische studie in meerdere centra om de werkzaamheid en veiligheid van OTL-203 te evalueren bij patiënten met MPS-IH in vergelijking met de standaardbehandeling met allogene HSCT.

In totaal zullen 40 patiënten met een bevestigde diagnose van MPS-IH die voldoen aan de inclusiecriteria van de studie 1:1 gerandomiseerd worden om OTL-203 of allogene HSCT te ontvangen. De studie is gemotoriseerd om superioriteit van OTL-203 ten opzichte van HSCT aan te tonen. Het primaire eindpunt, dat twee jaar na de behandeling gemeten zal worden, bestaat uit een samenstelling van klinisch zinvolle uitkomsten, waaronder overlijden, de noodzaak van een reddingstransplantatie, falen van de behandeling, immunologische complicaties en ernstige cognitieve en/of groeistoornissen.

Secundaire eindpunten zijn onder andere biochemische markers, aanvullende klinische beoordelingen en veiligheid en verdraagbaarheid. Mucopolysaccharidosis type I (MPS-I) is een zeldzame, erfelijke neurometabole ziekte die wordt veroorzaakt door een tekort aan het lysosomale enzym alfa-L-iduronidase (IDUA), dat nodig is om suikermoleculen genaamd glycosaminoglycanen (GAG's) af te breken. De ophoping van GAG's in meerdere orgaansystemen resulteert in meerdere symptomatische manifestaties van de ziekte, waaronder ernstige neurocognitieve stoornissen, misvormingen van het skelet, cardiovasculaire en pulmonaire complicaties, verminderde motoriek, gehoorverlies en hoornvliesvertroebeling.

MPS-I komt voor met een totale geschatte frequentie van één op de 100.000 levendgeborenen. Er zijn drie subtypes van MPS-I. Ongeveer 60% van de kinderen die met MPS-I geboren worden, heeft het ernstigste subtype, het Hurler syndroom (MPS-IH), en wordt onbehandeld zelden ouder dan 10 jaar. Behandelingsopties voor MPS-I zijn onder andere hematopoëtische stamceltransplantatie en chronische enzymvervangingstherapie, die beide beperkingen hebben, zoals onvoldoende effect op sommige van de ernstigere ziekteverschijnselen, evenals een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit.

Momenteel is Newborn Screening (NBS) voor MPS-I in meerdere landen ingevoerd, waaronder de Verenigde Staten en Europa. OTL-203 is een hematopoëtische stamcel gentherapie die wordt ontwikkeld voor de behandeling van MPS-IH. Het maakt gebruik van een gemodificeerd virus om een functionele kopie van het IDUA-gen in de cellen van een patiënt in te brengen.

OTL-203 wordt ontwikkeld in samenwerking met het San Raffaele Telethon Instituut voor Gentherapie in Milaan, Italië. OTL-203 heeft van de Amerikaanse FDA de status Rare Pediatric Disease (RPD) en Fast Track gekregen en van het Europees Geneesmiddelenbureau de PRIME-status (Priority Medicines).