Protalix BioTherapeutics, Inc. kondigde topline resultaten aan van de BALANCE pivotale Fase III klinische studie die pegunigalsidase alfa (PRX–102), 1 mg/kg, om de twee weken toegediend, evalueert in vergelijking met agalsidase beta (Fabrazyme®) voor de behandeling van de ziekte van Fabry. PRX–102 is een nieuwe, PEG-geylateerde enzymvervangingstherapie (ERT) die in ontwikkeling is voor de behandeling van de ziekte van Fabry. De cruciale klinische proef Fase III BALANCE is voltooid en de topline resultaten van de eindanalyse zijn nu beschikbaar.

Dit is een 24–-maanden durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, actieve-controlestudie van PRX–102 bij volwassen Fabry-patiënten met verslechterende nierfunctie, die was opgezet om de veiligheid en werkzaamheid van 1 mg/kg PRX–102, om de twee weken toegediend, te evalueren in vergelijking met agalsidase beta. Aan de studie namen 78 patiënten deel die eerder gedurende ten minste één jaar met agalsidase beta werden behandeld met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) helling bij screening slechter dan –2 mL/min/1,73 m2/jaar. De patiënten werden gerandomiseerd op een 2:1 verhouding voor overschakeling op PRX–102 of voortzetting op agalsidase beta.

In totaal werden 77 patiënten behandeld; 52 met PRX–102 en 25 met agalsidase beta. De mediaan (95% betrouwbaarheidsinterval) van de eGFR-helling in de PRX-102-arm was –2,514 mL/min/1,73 m2/jaar (–3,788, –1,240) en –2.155 mL/min/1,73 m2/jaar (–3,805, –0,505) in de agalsidase-bèta-arm, waaruit een grote overlapping in de betrouwbaarheidsintervallen van de twee armen blijkt. Het verschil in medianen (95% betrouwbaarheidsinterval) is –0,359 mL/min/1,73 m2/jaar (–2,444, 1,726). Aan de voorgespecificeerde non-inferioriteitsmarge werd voldaan.

De topline resultaten in de PP-analyseset (72 patiënten) zijn consistent met de ITT-resultaten. De studiepopulatie (ITT-analyseset) bestond uit 47 mannen (61,0%) en 30 vrouwen (39,0%), met een gemiddelde (range) leeftijd van 44,3 (18-60) jaar. De gemiddelde duur van de voorafgaande behandeling met agalsidase beta was ongeveer zes jaar.

Op baseline was de gemiddelde (SD) eGFR 73,33 ml/min/1,73m2 (19,82) en de mediane eGFR was 74,51 ml/min/1,73m2; de gemiddelde (SD) eGFR-helling was –8,21 ml/min/1,73 m2/jaar (5,88) en de mediane eGFR-helling was –7,32 ml/min/1,73m2/jaar. Zevenenveertig (90,4%) patiënten in de PRX–102-arm ondervonden ten minste één ongewenst voorval, vergeleken met 24 (96,0%) in de agalsidase-bèta-arm. Het aantal voorvallen gecorrigeerd naar 100 jaar blootstelling is 572,36 voorvallen voor de PRX–102-arm en 816,85 voorvallen voor de agalsidase-bèta-arm.

Behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen werden gemeld bij 21 (40,4%) patiënten in de PRX–102-arm vergeleken met 11 (44,0%) in de agalsidase-bèta-arm. Het aantal behandelingsgerelateerde voorvallen gecorrigeerd naar 100 jaar blootstelling is 42,85 voorvallen voor de PRX-102-arm en 152,91 voorvallen voor de agalsidase-bèta-arm. Het gebruik van pre-medicatie voor infusie werd, indien mogelijk, tijdens de studie voor alle patiënten afgebouwd.

Aan het begin van de studie gebruikten 21 patiënten (40,4%) in de PRX–102-arm infusie-premedicatie, tegenover 16 (64,0%) in de agalsidase-bèta-arm. Aan het eind van de studie gebruikten slechts drie van de 47 (6,4%) patiënten in de PRX–102-arm infusie-premedicatie, tegenover drie van de 24 (12,5%) in de agalsidase-bèta-arm. Zelfs met deze vermindering van het gebruik van premedicatie waren er minder gerapporteerde infusie-gerelateerde reacties met PRX–102: 11 (21,2%) patiënten in de PRX–102-arm ervoeren een totaal van 13 voorvallen, vergeleken met zes (24,0%) patiënten die een totaal van 51 voorvallen ervoeren in de agalsidase beta arm.

Het aantal infusie-gerelateerde reacties aangepast aan 100 infusies is 0,5 voor de PRX–102-arm en 3,9 voor de agalsidase-bèta-arm. Beoordeling van respectievelijk anti-–PRX–102 antilichamen of anti-agalsidase beta antilichamen in de studie gaf aan dat voor de PRX–102 arm 18 (34,6%) patiënten anti-drug antilichaam– (ADA–) positief waren bij de uitgangswaarde, waarvan 17 (94,4%) neutraliserende antilichaamactiviteit hadden. Voor de agalsidase-bèta-arm waren acht (32,0%) patiënten ADA–positief op de uitgangswaarde, waarvan zeven (87,5%) neutraliserende antilichaamactiviteit hadden.

Aan het eind van de tweejarige studie waren 11 (23,4%) patiënten die PRX–102 kregen ADA–positief, waarvan zeven (63,6%) neutraliserende antilichaamactiviteit hadden, terwijl in de agalsidase-bèta-arm zes (26,1%) ADA-positief waren en alle zes (100%) neutraliserende antilichaamactiviteit hadden. Van de 78 gerandomiseerde patiënten stopten zes patiënten met de studie: van de vijf (9,4%) uit de PRX–102-arm trok één patiënt vóór de eerste infusie zijn toestemming in, twee stopten om persoonlijke redenen, en twee vanwege bijwerkingen (één vanwege een niet-gerelateerde bijwerking en één vanwege een behandelings–gerelateerde bijwerking); één (4%) patiënt uit de agalsidase-bèta-arm stopte om persoonlijke redenen. Er waren geen sterfgevallen.

Rekening houdend met het feit dat in de proef de patiënten in de PRX-102 arm voor het eerst aan het nieuwe enzym werden blootgesteld, lijken de verdraagbaarheidsgegevens gunstig voor PRX–102 en in overeenstemming met wat in de vorige klinische studies van PRX–102 werd waargenomen.Van de patiënten die de proef hebben voltooid, hebben er 69 op advies van de behandelend arts voor gekozen om PRX–102 1 mg/kg om de week te blijven ontvangen in een verlengingsstudie met open etiket op lange termijn.