Orchard Therapeutics plc kondigde de publicatie aan in The Lancet van klinische langetermijnresultaten die de veiligheid en doeltreffendheid van Libmeldy evalueren voor de behandeling van vroegtijdige metachromatische leukodystrofie. Libmeldy is de enige eenmalige gentherapie die is goedgekeurd om de onderliggende oorzaak van MLD te corrigeren voor daarvoor in aanmerking komende patiënten in de Europese Unie, het Verenigd Koninkrijk, IJsland, Liechtenstein en Noorwegen. Het is ook bekend onder de naam OTL-200 en is een onderzoekstherapie in de VS. Negenentwintig pediatrische patiënten met MLD op jonge leeftijd, die waren ingeschreven in een prospectieve niet-gerandomiseerde klinische studie of werden behandeld onder uitgebreide toegangskaders, kregen Libmeldy toegediend en werden vergeleken met een onbehandeld natuurlijk cohort van 31 patiënten, gecorrigeerd voor leeftijd en ziektesubtype. De meeste met Libmeldy behandelde patiënten ontwikkelden motorische vaardigheden binnen het voorspelde bereik van gezonde kinderen of behielden het vermogen om te lopen. Behandeling met Libmeldy werd goed verdragen en er was geen bewijs van abnormale klonale proliferatie of replicatie-competent lentivirus gedurende de follow-up periode. Er waren geen behandelingsgerelateerde sterfgevallen of ernstige bijwerkingen. De meeste ongewenste voorvallen hielden verband met de conditionering of achtergrondziekte. Vier patiënten ontwikkelden voorbijgaande anti-ARSA antilichamen, die geen invloed hadden op de klinische resultaten. Een geïntegreerde analyse werd uitgevoerd op gegevens van 29 pediatrische patiënten met een moleculaire en biochemische diagnose van MLD en met ofwel pre-symptomatische late-infantiele of pre- of vroege-symptomatische vroege-juveniele ziekte en behandeld met Libmeldy in een prospectieve niet-gerandomiseerde klinische studie of onder uitgebreide toegangskaders. Hiertoe behoorden 16 pre-symptomatische laat-infantiele patiënten en 13 vroeg-juveniele patiënten, van wie er acht vroeg-symptomatisch waren op het moment van behandeling. De patiënten werden behandeld en gecontroleerd in het Ospedale San Raffaele, Milaan, Italië. Behandelde patiënten werden vergeleken met een historisch cohort van 31 leeftijds- en ziektesubtype-gematchte MLD-patiënten uit een niet-interventionele natuurlijke geschiedenisstudie. Op het moment van de analyses in 2018, toonden de resultaten van alle behandelde patiënten: Totale grove motorische functiemaatscores waren significant verbeterd in Libmeldy-behandelde patiënten in vergelijking met het natuurlijke historie cohort op twee jaar na de behandeling (co-primair eindpunt) voor zowel laat-infantiele (66 procentpunten [95% betrouwbaarheidsinterval Interval en vroeg-juveniele patiënten. Het verschil was nog groter na drie jaar en bleef statistisch significant voor zowel laat-infantiele als vroeg-jongere patiënten. De meeste behandelde patiënten vertoonden een normale cognitieve ontwikkeling, evenals preventie of vertraging van centrale en perifere demyelinisatie en hersenatrofie gedurende de follow-up. De voordelen van de behandeling waren vooral duidelijk bij patiënten die werden behandeld voordat de symptomen optraden. Alle behandelde patiënten hadden gereconstitueerde ARSA activiteit in perifere bloed mononucleaire cellen binnen of boven het normale bereik vanaf drie maanden na de behandeling, waarbij de niveaus significant verhoogd waren boven de uitgangswaarde op twee jaar na de behandeling. Zesentwintig van de 29 patiënten waren in leven met een mediane follow-up van 3,2 jaar bij alle deelnemers. Van de drie sterfgevallen die tijdens de follow-up periode optraden, waren er twee te wijten aan snelle ziekteprogressie bij vroeg symptomatische vroeg-jongere patiënten en werden beschouwd als niet gerelateerd aan de behandeling. Het derde overlijden was te wijten aan ischemische beroerte als gevolg van een infectieus voorval 13,6 maanden na de behandeling bij een pre-symptomatische vroege juveniele patiënt, waarvan ook door de onderzoekers van de studie werd vastgesteld dat het onwaarschijnlijk was dat dit verband hield met de behandeling. De behandeling met Libmeldy werd goed verdragen, met geen behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen. De meeste bijwerkingen werden in verband gebracht met busulfan conditionering of achtergrondziekte. De meest frequent gemelde graad =3 bijwerkingen waren febriele neutropenie, loopstoornissen en stomatitis. Vijf behandelingsgerelateerde voorvallen van anti-ARSA-antilichamen werden gemeld bij vier (14%) van de patiënten, die spontaan oplosten of na B-cel depletietherapie, zonder duidelijke invloed op het klinisch resultaat of veiligheidsprofiel. De antilichaamtiters waren in alle gevallen over het algemeen laag en er werden geen negatieve effecten waargenomen op de enting van met genen gecorrigeerde cellen of op de ARSA-activiteit na de behandeling.