Orchard Therapeutics heeft langetermijnresultaten aangekondigd van een bijgewerkte geïntegreerde analyse van 39 patiënten met metachromatische leukodystrofie (MLD) die zijn behandeld met het onderzoeksprogramma OTL-200. De gegevens worden gepresenteerd op het lopende 19e jaarlijkse WORLDSymposiumo dat plaatsvindt van 22 tot 26 februari 2023 in Orlando, Florida. Negenendertig pediatrische patiënten met early-onset MLD, ingeschreven in twee prospectieve niet-gerandomiseerde klinische studies (n=30) of behandeld binnen uitgebreide toegangskaders (n=9), kregen OTL-200 toegediend en werden vergeleken met gegevens over de natuurlijke historie van 48 onbehandelde patiënten.

Alle behandelde patiënten kregen OTL-200 toegediend en werden vervolgens gecontroleerd in het Ospedale San Raffaele in Milaan, Italië. Ten tijde van de bijgewerkte geïntegreerde analyses (mediane follow-up 6,15 jaar, range 0,64-11,03 jaar) toonden de resultaten van de behandelde patiënten: Werkzaamheid: Behandeling met OTL-200 resulteerde in een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering van de ernstige motorische stoornisvrije overleving in de pre-symptomatische late infantiele (p= < 0,001) en vroege juveniele (p=0,049) en symptomatische vroege juveniele (p= < 0.001) MLD-subgroepen vergeleken met de natuurlijke ziektegeschiedenis. oZeventien van de 18 pre-symptomatische late infantiele patiënten behielden het vermogen om te lopen bij de laatste beoordeling (Gross Motor Function Classification-MLD [GMFC-MLD] niveau 2 of beter; bereik van de leeftijd bij de laatste beoordeling: 1,6 tot 12,1 jaar), in tegenstelling tot onbehandelde patiënten met een late infantiele natuurlijke geschiedenis die alle motoriek verloren (binnenkomst op GMFC-MLD-niveau 5) op een mediane leeftijd van 2,6 jaar.

Alle zeven overlevende presymptomatische vroege jeugdpatiënten behouden het vermogen om zonder steun te lopen met een kwaliteit en prestatie die normaal zijn voor de leeftijd bij de laatste beoordeling (GMFC-MLD-niveau 0; bereik van de leeftijd bij de laatste beoordeling: 3,6 tot 11,0 jaar), en zeven van de negen overlevende vroege jeugdpatiënten behielden het vermogen om zonder steun te zitten en/of te kruipen/rollen bij de laatste beoordeling (GMFC-MLD-niveau 4 of beter; bereik van de leeftijd bij de laatste beoordeling: 4,6 tot 19,1 jaar), in tegenstelling tot onbehandelde vroege juveniele natural history patiënten die alle bewegingsvrijheid verloren (toegang tot GMFC-MLD niveau 5) op een mediane leeftijd van 6,4 jaar. Zeventien van de 18 pre-symptomatische late infantiele, alle zeven overlevende pre-symptomatische vroeg-juveniele en acht van de negen overlevende vroeg-symptomatische vroeg-juveniele patiënten zijn cognitieve vaardigheden blijven verwerven zoals verwacht voor de leeftijd, zoals blijkt uit het opwaartse traject van prestaties en verbale leeftijdsequivalenten over chronologische leeftijden. Alle behandelde patiënten hadden herstelde ARSA-activiteit in perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC's) met geometrisch gemiddelde waarden binnen of boven het normale bereik na drie maanden na de behandeling en in cerebrospinaal vocht na drie tot twaalf maanden na de behandeling, hetgeen aanhield gedurende de follow-up.

Veiligheid: Met in totaal 232 patiëntjaren follow-up werd de behandeling met OTL-200 over het algemeen goed verdragen, zonder behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen of sterfgevallen. De meeste ongewenste voorvallen hielden verband met de busulfan-conditionering of de achtergrondziekte. De drie overleden patiënten werden geacht geen verband te houden met de behandeling met OTL-200.

Er werden zes behandelingsgerelateerde bijwerkingen van anti-ARSA-antilichamen gemeld, die spontaan of na een B-cellendepletietherapie verdwenen zonder gevolgen voor de klinische uitkomst. De antilichaamtiters waren in alle gevallen over het algemeen laag en er werden geen negatieve effecten waargenomen op de enting van gengecorrigeerde cellen of op de ARSA-activiteit na de behandeling. Vertraagde enting van bloedplaatjes trad op bij vier patiënten, die allemaal binnen de eerste vier maanden na de conditionering verdwenen zonder dat er bloedingen werden gemeld.

Bij één patiënt met een complexe medische voorgeschiedenis en comorbiditeiten trad langdurige anemie en trombocytopenie op, waardoor infusie van niet-gemanipuleerde back-upcellen nodig was. Er zijn tot op heden geen gevallen van maligniteit of insertionele oncogenese en geen aanwijzingen voor clonale dominantie of expansie gemeld, wat overeenkomt met andere lentivirale HSC-gentherapie-onderzoeken in Orchard.