Olema Pharmaceuticals, Inc. kondigde tussentijdse resultaten aan van een lopend Fase 1b/2 klinisch onderzoek naar palazestrant (OP-1250) in combinatie met CDK4/6-remmer ribociclib voor de behandeling van ER+/HER2-gemetastaseerde borstkanker. Deze resultaten, vanaf de data cut-off van 13 maart 2024, zullen worden gepresenteerd op 16 mei 2024 in een postersessie tijdens het 2024 ESMO Breast Cancer Annual Congress in Berlijn, Duitsland (ESMO Breast). De poster, getiteld "A Phase 1b/2 Study of Palazestrant (OP-1250) in Combination with Ribociclib in Patients with Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative, Advanced and/or Metastatic Breast Cancer", benadrukt dat: Bij 50 behandelde patiënten werd de combinatie van maximaal 120 mg palazestrant met de volledige en goedgekeurde dosis van 600 mg ribociclib per dag goed verdragen, zonder nieuwe veiligheidssignalen of verbetering van toxiciteit en een algeheel veiligheidsprofiel dat overeenkomt met het gevestigde veiligheidsprofiel van ribociclib plus een endocriene therapie.

Palazestrant had geen invloed op de blootstelling aan ribociclib en ribociclib had geen klinisch significant effect op de blootstelling aan palazestrant. Tot op heden werd veelbelovende voorlopige werkzaamheid waargenomen met een klinisch voordeelpercentage (CBR) van 85% bij alle voor CBR in aanmerking komende patiënten (11/13), 83% bij ESR1-mutante patiënten (5/6), 86% bij ESR1-wild-type patiënten (6/7), en 83% bij patiënten met eerdere CDK4/6-remmers (10/12). Gedeeltelijke responsen werden waargenomen bij vijf patiënten tot aan de afsluitdatum van de gegevens (2 bevestigd, 3 onbevestigd) onder 23 responswaardige patiënten.

De bevindingen van deze studie ondersteunen de verdere klinische ontwikkeling van palazestrant in combinatie met ribociclib voor de eerstelijns behandeling van ER+/HER2- gevorderde of gemetastaseerde borstkanker. Fase 1b/2 klinische studieresultaten: Inschrijving: Vanaf de data cut-off van 13 maart 2024 werden 50 patiënten met terugkerende, lokaal gevorderde of gemetastaseerde ER+/HER2- borstkanker met ten minste vier weken follow-up behandeld met palazestrant (3 patiënten elk op 30 mg eenmaal daags en 60 mg eenmaal daags, 44 patiënten op de door palazestrant aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van 120 mg eenmaal daags) plus ribociclib 600 mg eenmaal daags (drie weken gevolgd door een week geen behandeling). De meerderheid van de patiënten (37 of 74%) was 2e/3e lijn+, waarbij 37 (74%) patiënten eerder endocriene therapie hadden gekregen voor uitgezaaide borstkanker, 35 (70%) patiënten eerder CDK4/6-remmers hadden gekregen (11 of 22% hadden eerder twee lijnen CDK4/6-remmers gekregen), en negen (18%) patiënten chemotherapie hadden gekregen voor uitgezaaide borstkanker.

Van de 48 patiënten van wie het circulerend tumor-DNA (ctDNA) op de afsluitdatum van de gegevens werd beoordeeld, had 27% op de basislijn activerende mutaties in ESR1. Er zijn nu 60 patiënten in het onderzoek opgenomen. Farmacokinetiek: Palazestrant toonde een gunstige farmacokinetiek, gekenmerkt door een hoge orale biologische beschikbaarheid, een dosisgecorrigeerde blootstelling en een halfwaardetijd van acht dagen als enkelvoudig middel, met steady-state plasmaspiegels die minimale piek-tot-dal variabiliteit vertoonden, waardoor consistente inhibitie van ER gedurende het volledige doseringsinterval mogelijk was.

Palazestrant had geen invloed op de blootstelling aan ribociclib 600 mg in vergelijking met gepubliceerde blootstellingsgegevens voor single-agent ribociclib. Steady-state dalen vertoonden geen klinisch significant verschil tussen de combinatie en single-agent palazestrant. Veiligheid en verdraagbaarheid: Behandeling met palazestrant tot de RP2D van 120 mg werd goed verdragen zonder dosisbeperkende toxiciteiten, en de maximaal verdragen dosis (MTD) werd niet bereikt.

De meerderheid van de TEAE's (treatment-emergent adverse events) waren graad 1 of 2, en de ernst en incidentie van de bijwerkingen waren consistent met het verwachte veiligheidsprofiel van ribociclib plus endocriene therapie. Bij tien patiënten werd alleen de dosis van ribociclib verlaagd, vanwege QTcF-verlenging (n=4), neutropenie (n=4) of vermoeidheid (n=2). Geen enkele patiënt stopte met palazestrant vanwege een behandelingsgerelateerde bijwerking, en twee patiënten stopten met ribociclib vanwege neutropenie zonder stopzetting van palazestrant in het 120 mg cohort.

Neutropenie was omkeerbaar bij alle patiënten en de timing was consistent met ribociclib-gerelateerde neutropenie. Werkzaamheid: In een rijpende dataset toonde palazestrant anti-tumoractiviteit en langdurige ziektestabilisatie bij patiënten met zowel ESR1 wild-type als ESR1 activerende mutaties bij aanvang, en bij patiënten die eerder waren behandeld met één of twee lijnen CDK4/6-remmers. Gedeeltelijke responsen werden waargenomen bij vijf patiënten (twee bevestigd, drie onbevestigd bij het afsluiten van de gegevens) van de 23 responswaardige patiënten.

Bij de patiënten die in aanmerking kwamen voor CBR, was het CBR 85% (11/13) voor alle patiënten, 83% (5/6) voor patiënten met ESR1-mutaties, 86% (6/7) voor patiënten die ESR1 wild-type waren, en voor CDK4/6i-behandelde patiënten was het CBR 83% (10/12). De langste behandelingsduur is 44 weken tot aan de afsluitdatum van de gegevens, en 66% (33/50) van de patiënten in deze gegevensset blijft in behandeling vanaf de afsluitdatum van de gegevens.