NextCure, Inc. kondigde de presentatie aan van nieuwe preklinische gegevens over LNCB74, een B7-H4-gericht antilichaam-drugconjugaat (ADC) dat is ontwikkeld in samenwerking met LigaChem Biosciences, Inc. (LCB), voorheen LegoChem Biosciences, Inc., tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Association for Cancer Research (AACR) 2024 in San Diego, CA. De posterpresentatie belicht de veelbelovende preklinische veiligheid en anti-tumoractiviteit van LNBC74. LNCB74 is een ADC die gebruik maakt van LigaChem Biosciences?

eigen locatie-specifieke conjugatie en plasma-stabiele, kankerselectief activerende linkertechnologie om monomethyl auristatine E (MMAE) te koppelen aan een B7-H4 targeting antilichaam in een geneesmiddel-antilichaam ratio van 4 (DAR4). De presentatie bevat gegevens die de hoge affiniteit en specificiteit van LNCB74 aantonen voor menselijk B7-H4, een eiwit dat sterk tot expressie komt in een reeks vaste tumoren, waaronder borst-, eierstok- en endometriumkanker. LNCB74 bleek zich specifiek te binden aan B7-H4 expresserende tumorcellen en werd snel geïnternaliseerd op een doelafhankelijke manier.

Daarnaast toonden de gegevens aan dat LNCB74 in vitro een krachtige cytotoxiciteit in B7-H4-positieve kankercellen bewerkstelligde en serumstabiliteit met een gunstige farmacokinetische (PK) activiteit bij knaagdieren liet zien. LNCB74 vertoonde een aanzienlijke verdraagbaarheid bij cynomolgusapen en een sterke anti-tumoractiviteit in meerdere van cellijnen afgeleide (CDX) en van patiënten afgeleide xenograft (PDX) tumormodellen in vivo. Er wordt verwacht dat de verbeterde verdraagbaarheid en sterke werkzaamheid zich zullen vertalen in klinische activiteit van LNCB74.

Belangrijkste bevindingen: LNCB74 werd ontwikkeld voor een verbeterd veiligheidsprofiel en therapeutische index met verhoogde stabiliteit in de circulatie, tumorselectieve afgifte van de payload en een vermindering van off-target afgifte van de actieve payload, waardoor de toxiciteit in vergelijking met traditionele ADC's met vedotine wordt verminderd. Een enkele dosis van 3 mg/kg LNCB74 resulteerde in duurzame tumorregressie in meerdere CDX- en PDX-tumormodellen, wat duidt op een activiteit die vergelijkbaar of superieur is aan concurrerende B7-H4 targeting ADC's. LNCB74 werd goed verdragen bij cynomolgusapen na 2 doses van maximaal 10 mg/kg, wat een superieur veiligheidsprofiel laat zien vergeleken met traditionele MMAE-dragende ADC's.

LNCB74 vertoont een gunstige farmacokinetiek en stabiliteit bij knaagdieren, wat consistent is met het preklinische veiligheidsprofiel van de molecule. LNCB74 heeft een krachtige cytotoxiciteit, met sub-nanomolaire tot lage nanomolaire EC50-waarden op meerdere B7-H4-positieve kankercellijnen.