89bio, Inc. heeft een succesvolle einde-fase 2-bijeenkomst met de Amerikaanse Food & Drug Administration (FDA) aangekondigd, die de voortgang van pegozafermin naar Fase 3 in NASH ondersteunt. Het programma zal twee Fase 3 studies omvatten die patiënten met NASH evalueren: ENLIGHTEN-Cirrhosis zal patiënten met gecompenseerde cirrose (F4) onderzoeken en ENLIGHTEN-Fibrosis zal patiënten met fibrosestadium F2-F3 onderzoeken. De F2-F3 en F4 studies zullen naar verwachting starten in respectievelijk het eerste kwartaal en het tweede kwartaal van 2024.

Het eerste wetenschappelijke advies dat van het EMA werd ontvangen, kwam over het algemeen overeen met de feedback van de FDA. Het geplande ENLIGHTEN-programma zal bestaan uit twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken waarin de werkzaamheid en veiligheid van pegozafermine bij patiënten met NASH wordt geëvalueerd. ENLIGHTEN-Cirrose, bij patiënten met gecompenseerde F4 NASH: Het onderzoek zal de werkzaamheid en veiligheid evalueren van pegozafermine dat wekelijks 30 mg wordt toegediend.

Histologie-gedeelte: Het primaire eindpunt is regressie van fibrose van F4 naar een eerder stadium van fibrose. Het is de bedoeling dat dit eindpunt na 24 maanden wordt beoordeeld, met de mogelijkheid om het eerder te beoordelen op basis van het zich ontwikkelende klinische en regelgevende landschap. Dit primaire eindpunt is bedoeld ter ondersteuning van een aanvraag voor versnelde goedkeuring in de Verenigde Staten en voorwaardelijke goedkeuring in Europa voor F4-patiënten.

Uitkomstgedeelte: Patiënten zullen verder behandeld worden in een geblindeerde extensiefase door middel van klinische uitkomstgebeurtenissen die naar verwachting voornamelijk decompensatiegebeurtenissen zullen zijn. Afstemming met de FDA over gewijzigde definities van sommige van deze voorvallen zou de studie in staat kunnen stellen om het uiteindelijke aantal voorvallen sneller te bereiken en daardoor de tijdlijn tot aan het einde van de studie te versnellen. Positieve resultaten zouden volledige goedkeuring in F4-patiënten ondersteunen en zullen ook dienen als bevestiging van volledige goedkeuring in F2-F3-patiënten.

ENLIGHTEN-Fibrosis, bij patiënten met F2-F3 NASH: De studie zal de werkzaamheid en veiligheid evalueren van pegozafermine dat wekelijks 30 mg en elke twee weken 44 mg wordt toegediend. Histologie-gedeelte: De co-primaire eindpunten zijn een verbetering van één punt in fibrose zonder verslechtering van NASH en resolutie van NASH zonder verslechtering van fibrose. Deze eindpunten worden beoordeeld op week 52 en zijn bedoeld ter ondersteuning van een aanvraag voor versnelde goedkeuring in de VS en voorwaardelijke goedkeuring in Europa voor F2-F3-patiënten.

Uitkomstgedeelte: Patiënten zullen verder behandeld worden in een geblindeerde uitbreidingsfase om klinische resultaten te meten ter ondersteuning van volledige goedkeuring in F2-F3 patiënten. De klinische uitkomstgebeurtenissen zullen naar verwachting voornamelijk te wijten zijn aan progressie naar cirrose. In zowel ENLIGHTEN-Fibrose als ENLIGHTEN-Cirrose zal een aanzienlijk deel van de patiënten met stabiele doses GLP-1-gebaseerde therapieën worden opgenomen en de gegevens van deze patiënten in de onderzoeken zullen het verwachte incrementele voordeel van de toevoeging van pegozafermine aan deze therapieën evalueren.

Beide studies zullen gebruik maken van de consensus biopsiemethodologie met drie panels, die met succes gebruikt werd in de ENLIVEN studie, voor zowel de biopsiemetingen van de basislijn als die van het primaire eindpunt. Patiënten zullen pegozafermine zelf toedienen met behulp van de geplande commerciële vloeibare formulering die als een enkele subcutane injectie wordt toegediend. Pegozafermine is een specifiek ontworpen geglycoPEGyleerd analoog van fibroblastgroeifactor 21 (FGF21) dat wordt ontwikkeld voor de behandeling van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) en ernstige hypertriglyceridemie (SHTG).

FGF21 is een endogeen hormoon dat brede effecten heeft, zoals het reguleren van het energieverbruik en de glucose- en vetstofwisseling. In klinische onderzoeken heeft pegozafermine directe antifibrotische en ontstekingsremmende effecten op de lever aangetoond, evenals verlaagde triglycerideniveaus, verbeterde insulineresistentie en glycemische controle, en bleef een gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel aantonen. De FDA heeft pegozafermine de Breakthrough Therapy designation (BTD) toegekend voor de behandeling van NASH met fibrose.

Pegozafermine gaat verder in het Fase 3 ENLIGHTEN onderzoeksprogramma voor NASH en wordt onderzocht in het Fase 3 ENTRUST onderzoek voor SHTG.