89bio, Inc. kondigde de start aan van ENLIGHTEN-Cirrhosis, een Fase 3-studie met pegozafermine bij patiënten met MASH met gecompenseerde cirrose (F4). ENLIGHTEN-Cirrhosis is een wereldwijde Fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waarbij pegozafermine wordt geëvalueerd voor de behandeling van MASH-patiënten met gecompenseerde cirrose (F4). In de studie zullen ongeveer 760 patiënten worden opgenomen, die in een 1:1-verhouding gerandomiseerd zullen worden om ofwel 30 mg pegozafermine wekelijks toegediend te krijgen of een placebo.

Het primaire eindpunt van de tussentijdse analyse, fibroseregressie, wordt gedefinieerd als verbetering van fibrose van F4 naar een eerder stadium. Een subset van de 760 patiënten zal na 24 maanden worden geëvalueerd om fibrose-regressie te beoordelen, wat mogelijk een versnelde goedkeuringsaanvraag in de Verenigde Staten en voorwaardelijke goedkeuring in Europa ondersteunt. De studie zal alle deelnemers blijven volgen totdat een vooraf gedefinieerd aantal klinische uitkomstgebeurtenissen wordt waargenomen.

Het primaire eindpunt voor de uiteindelijke analyse zal een samenstelling van klinische resultaten zijn en zal naar verwachting de basis vormen voor een bevestigende of volledige goedkeuring voor MASH-patiënten in zowel stadium F4 als stadium F2-F3. Op basis van eerdere discussies en afstemming met regelgevende instanties over de gewijzigde definities van klinische uitkomstgebeurtenissen van cirrose, zou de tijdlijn voor het bereiken van het verwachte aantal voorvallen versneld kunnen worden vergeleken met eerdere fase 3-studies die zijn uitgevoerd bij MASH-patiënten met gecompenseerde cirrose. Belangrijke secundaire eindpunten zijn onder andere niet-invasieve testen (NIT's) die de gezondheid van de lever en metabole markers evalueren.

Het onderzoek is ontworpen om gebruik te maken van een consensus biopsie-leesmethode met drie panels, die met succes werd gebruikt in het fase 2b ENLIVEN-onderzoek. Patiënten zullen zelf pegozafermine toedienen met behulp van de geplande commerciële vloeibare formulering die als een enkele subcutane injectie wordt toegediend. MASH, ook bekend als niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), is een chronische en progressieve aandoening die een ernstige vorm van metabole disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) vertegenwoordigt.

Het wordt gekenmerkt door vetophoping in de lever, wat ontstekingen veroorzaakt en uiteindelijk kan leiden tot littekenvorming of fibrose. Naar verwachting zullen er in 2030 meer dan 27 miljoen mensen in de VS aan lijden. De ziekte wordt ingedeeld op basis van de mate van leverfibrose. In gevallen van vergevorderde fibrose is het doel van de behandeling de gezondheid van de lever te verbeteren, fibrose om te keren en de progressie van de ziekte en gerelateerde complicaties zoals cirrose en cardiovasculaire risico's te voorkomen.

Volgens schattingen kan ongeveer 20% van de patiënten met MASH cirrose ontwikkelen, een ernstige aandoening die de leverfunctie aanzienlijk aantast. Cirrose kan leiden tot levensbedreigende complicaties als slokdarmvarices, ascites of hepatocellulair carcinoom. Patiënten kunnen uiteindelijk een levertransplantatie nodig hebben om de dood door leverfalen te voorkomen.

Het ENLIGHTEN-programma bestaat uit twee wereldwijde Fase 3, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken die de werkzaamheid en veiligheid van pegozafermine evalueren bij patiënten met MASH. In de ENLIGHTEN-Fibrosis studie, de eerste van twee Fase 3 studies in het programma, zullen ongeveer 1.000 patiënten met niet-cirrhotische MASH (fibrosestadium F2-F3) worden opgenomen om de werkzaamheid en veiligheid van pegozafermine te evalueren. De co-primaire eindpunten, waarvoor het aantonen van een effect op elk van beide nodig is om wettelijke goedkeuring te ondersteunen, gemeten op week 52, zijn een verbetering van fibrose met één punt zonder verslechtering van MASH en resolutie van MASH zonder verslechtering van fibrose, beoordeeld op week 52.

ENLIGHTEN-Cirrhosis, de tweede van twee Fase 3-studies in het programma, zal de werkzaamheid en veiligheid van pegozafermine evalueren bij MASH-patiënten met gecompenseerde cirrose (F4). Pegozafermine is een specifiek ontworpen glycoPEG-gelateerd analoog van fibroblastgroeifactor 21 (FGF21) dat wordt ontwikkeld voor de behandeling van metabole disfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH) en ernstige hypertriglyceridemie (SHTG). FGF21 is een endogeen hormoon dat brede effecten heeft, zoals het reguleren van het energieverbruik en de glucose- en vetstofwisseling.

In klinische onderzoeken heeft pegozafermine directe antifibrotische en ontstekingsremmende effecten op de lever aangetoond, evenals verlaagde triglycerideniveaus, verbeterde insulineresistentie en glycemische controle, en bleef een gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel aantonen. Pegozafermine ontving de Breakthrough Therapy designation (BTD)-status van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en de PRIME-status (Priority Medicines) van de Europese Geneesmiddelenagenda (EMA) voor de behandeling van MASH met fibrose. Pegozafermine wordt onderzocht in het fase 3 ENLIGHTEN onderzoeksprogramma voor MASH en wordt onderzocht in het fase 3 ENTRUST onderzoek voor SHTG.