Tenaya Therapeutics, Inc. kondigt de publicatie aan van preklinisch onderzoek met betrekking tot Tenaya's kleine molecule-remmers van histon deacetylase 6 (HDAC6), waaronder TN-301, in het 26 februari 2024 verschenen nummer van Nature Communications. Het artikel, getiteld "Targeting HDAC6 to Treat Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in Mice", beschrijft het potentieel van het remmen van HDAC6 voor de behandeling van hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF), een vorm van hartfalen die alleen al in de VS meer dan drie miljoen mensen treft1. Het uitgebreide preklinische onderzoek beschreven in Nature Communications toonde aan dat remming van HDAC6: met succes veel van de biologische kenmerken van HFpEF aanpakt, met directe effecten op het hart zoals diastolische ontspanning en systemische voordelen waaronder normalisatie van metabolische en ontstekingsfactoren, in een preklinisch muismodel dat de HFpEF-ziektetoestand nabootst.

Bereikte een vergelijkbare of superieure werkzaamheid en bleek een onderscheidend multimodaal werkingsmechanisme te hebben ten opzichte van empagliflozin, een natrium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) remmer die door de U.S. Food and Drug Administration is goedgekeurd als behandeling voor HFpEF. Toonde additieve voordelen in combinatie met empagliflozin in vergelijking met een van beide middelen alleen, wat wijst op het potentieel voor het gebruik van een HDAC6-remmer met kleine molecule alleen of als combinatietherapie voor de behandeling van HFpEF. Vorig jaar voltooide Tenaya een Fase 1 klinische studie waarin TN-301 bemoedigende resultaten behaalde op het gebied van veiligheid, doelbetrokkenheid en farmacokinetiek over een breed spectrum van geteste doses bij gezonde deelnemers2.

Tenaya's zeer selectieve kleine molecule-remmers van het enzym HDAC6 werden ontdekt met behulp van de modaliteitsagnostische targetontdekking- en validatiecapaciteiten van de onderneming. In tegenstelling tot andere leden van de HDAC-familie, is HDAC6 gelokaliseerd in het cytoplasma van de cel, waar het cellulaire processen coördineert door interacties met meerdere substraten, waaronder tubuline, en tubulineacetylering werd geïdentificeerd als een betrouwbare plasmabiomarker van HDAC6-doelwitbetrokkenheid. Nadat de onderzoekers eerder hadden gerapporteerd over de cardioprotectieve kwaliteiten van HDAC6-remming in een model van genetische cardiomyopathie3, begonnen ze het potentieel van HDAC6-remming in HFpEF te beoordelen met behulp van meerdere modellen van HFpEF, waaronder een eigen vetrijk dieet (HFD) en gematigde transversale aortavernauwing (mTAC) muismodel dat de metabole en mechanische stress nabootst die wordt waargenomen bij patiënten met HFpEF.

In preklinische studies is aangetoond dat TN-301 veel van de tekenen en symptomen van HFpEF omkeert, met bewijs van verbeterde hartfunctie en verbeterde glucosetolerantie en verminderde ontsteking en fibrose. Tenaya heeft een dosisverhogende Fase 1 klinische studie van TN-301 bij gezonde deelnemers afgerond. TN-301 werd goed verdragen over een breed dosisbereik, waarbij een dosisproportionele farmacokinetiek werd waargenomen die een eenmaal daagse dosering en doelbetrokkenheid ondersteunt.

Deze toekomstgerichte verklaringen zijn geen beloften of garanties en zijn onderhevig aan een verscheidenheid aan risico's en onzekerheden, inclusief maar niet beperkt tot: het mogelijke falen van TN-301 om veiligheid en/of werkzaamheid aan te tonen in klinische testen; onverwachte zorgen die kunnen ontstaan als gevolg van het optreden van negatieve veiligheidsgebeurtenissen of aanvullende gegevensanalyses van klinische studies die TN-301 evalueren, zowel alleen als in combinatie met andere therapieën; de timing, reikwijdte en waarschijnlijkheid van reglementaire aanvragen en goedkeuringen voor TN-301; risico's verbonden aan het proces van het ontdekken, ontwikkelen en commercialiseren van de HDAC6-remmer.