Tenaya Therapeutics, Inc. kondigt de publicatie aan van haar preklinische onderzoek met betrekking tot haar gentherapiekandidaat, TN-401, in het huidige nummer van Nature Communications Medicine. TN-401 is een adeno-geassocieerd virusserotype 9 (AAV9)-gebaseerde gentherapie die wordt ontwikkeld voor de behandeling van aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie (ARVC) veroorzaakt door PKP2-genmutaties (Plakophilin-2). PKP2-mutaties zijn de meest voorkomende genetische oorzaak van ARVC, ook bekend als aritmogene cardiomyopathie (ACM), en resulteren in een verlies van belangrijke eiwitten die nodig zijn om de structurele integriteit en cel-tot-cel elektrische signalering van hartspiercellen in stand te houden.

TN-401 is ontworpen om een functioneel PKP2-gen toe te dienen aan hartcellen, waar het de normale eiwitniveaus herstelt om de ziekte na één enkele dosis te stoppen of zelfs om te keren. Tenaya's RIDGE-1 fase 1b klinische studie van TN-401 is een open-labelstudie in meerdere centra om de veiligheid, verdraagbaarheid en klinische werkzaamheid van een eenmalige intraveneuze infusie van TN-401 te beoordelen. Tenaya voert momenteel ook de RIDGE wereldwijde niet-interventionele studie uit naar de natuurlijke geschiedenis en het serotype van PKP2-geassocieerd ARVC.

Beide studies worden uitgevoerd in toonaangevende centra voor ARVC-zorg. Belangrijkste bevindingen: Het artikel, getiteld "AAV9:PKP2 verbetert hartfunctie en overleving in een Pkp2-deficiënt muismodel van aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie", beschrijft resultaten van preklinische studies in een Pkp2-deficiënt muismodel om de invloed van gentherapie te begrijpen, zowel in de preventiemodus vóór het begin van de ziekte als in de behandelingsmodus na het begin van de ziekte.

Een enkele dosis van Tenaya's AAV9:PKP2 gentherapie: Herstelde normale niveaus van PKP2 eiwitexpressie, Leidde tot een zeer gecoördineerde en duurzame correctie in structurele genen die coderen voor desmosoom-, sarcomeer- en calciumbehandelende eiwitten met een rol in het behoud van cellulaire integriteit en functie, Verminderde de frequentie en ernst van aritmieën, Toonde duurzame werkzaamheid aan in het voorkomen van ziekteontwikkeling, Vertraagde of keerde ziekteprogressie na het begin af, Voorkwam fibrotische remodellering en Verbeterde overleving op lange termijn. Tenaya selecteerde AAV9 als de vector voor de toediening van TN-401 op basis van zijn uitgebreide klinische en commerciële veiligheidsreputatie bij duizenden patiënten wereldwijd en zijn aangetoonde vermogen in klinische studies om zich breed te verspreiden in alle regio's van het menselijk hart en om het PKP2-gen robuuster tot expressie te brengen in cardiomyocyten in vergelijking met andere vectoren.