Monte Rosa Therapeutics kondigt tussentijdse gegevens aan van het Fase 1 dosisescalatiegedeelte van zijn lopende Fase 1/2 open-label, multicenterstudie van MRT-2359 bij patiënten met MYC-gedreven vaste tumoren, waaronder longkanker en hooggradige neuro-endocriene kanker. MRT-2359 is een experimenteel, oraal biologisch beschikbaar, GSPT1-gestuurd MGD ontdekt door Monte Rosa Therapeutics. Samenvatting van beschikbare onderzoeksresultaten: Op de sluitingsdatum van de analyse, 7 september 2023, waren 21 patiënten gedoseerd, waarbij 15 van de 21 patiënten beoordeeld konden worden op werkzaamheid. Optimale PD-modulatie van GSPT1 door MRT-2359 werd waargenomen bij alle dosisniveaus, in overeenstemming met de ontworpen activiteit op basis van preklinische studies. Dit vertegenwoordigt een aanzienlijke patiëntengroep, die vele kankertypes omvat en waaraan momenteel nog veel behoefte is. Op de sluitingsdatum van de analyse, 7 september 2023, waren er 21 patiënten gedoseerd, waarbij 15 van de 21 patiënten beoordeeld konden worden op werkzaamheid.
Optimale PD-modulatie van GSPT1 door MRT-2359 werd waargenomen bij alle dosisniveaus, in overeenstemming met de ontworpen activiteit op basis van preklinische studies. Na toediening van MRT-2359 werd ongeveer 60% vermindering van de expressie van GSPT1-eiwit waargenomen in mononucleaire cellen van perifeer bloed en biopten van tumorweefsel. Vergelijkbare afbraakniveaus werden waargenomen op alle dosisniveaus, wat duidt op verzadigde PD-responsen van 0,5 mg tot 2 mg en ondersteunt dat farmacodynamisch gezien 0,5 mg een volledig actieve dosis is. Het waargenomen niveau van GSPT1-afbraak was in lijn met de niveaus die in preklinische studies werden waargenomen en die in verband werden gebracht met antitumoractiviteit. Van de 15 evalueerbare patiënten die MRT-2359 toegediend kregen in drie dosiscohorten (0.5 mg, 1 mg en 2 mg in een doseringsschema van 5 dagen on-drug, 9 dagen off-drug), werden er zes geïdentificeerd als biomarker-positief in aangegeven tumortypes, specifiek N-MYC-hoog niet-kleincellig longkanker (NSCLC) adenocarcinoom, L-/N-MYC-hoog kleincellig longkanker (SCLC), L-/N-MYC-hooggradige neuro-endocriene tumoren (prostaat, blaas en andere) en neuro-endocriene longtumoren.
Klinische activiteit werd gezien op alle dosisniveaus. Van de zes biomarker-positieve patiënten bereikten er twee een gedeeltelijke respons (PR), één bevestigd en één onbevestigd, en één patiënt ervoer een duurzame stabiele ziekte (SD). Eén patiënt met een biomarkerstatus die niet van waarde was, ervoer ook duurzame SD. Het veiligheidsprofiel van MRT-2359 ondersteunt verdere klinische ontwikkeling, met geen tekenen van hypotensie, cytokine-afgiftesyndroom (CRS) of klinisch significante hypocalciëmie waargenomen bij enig dosisniveau, die allemaal zijn gerapporteerd als veiligheidsbeperkingen van andere GSPT1-afbrekers. De dosisniveaus van 0,5 mg en 1 mg resulteerden alleen in graad 1 of 2 behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (AE's). Bij het dosisniveau van 2 mg werden graad 4 trombocytopenie (dosislimiterende toxiciteit (DLT), n=2) en graad 4 neutropenie (niet-DLT, n=1) waargenomen, bevindingen die overeenkomen met preklinische toxicologische studies. Geen van de patiënten staakte de behandeling als gevolg van AEs op welk dosisniveau dan ook, en de graad 4 AEs die werden waargenomen bij de dosis van 2 mg waren van voorbijgaande aard en verdwenen met dosisverlagingen.