Medigene AG heeft op de Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) 2023, 1-5 november 2023, in San Diego, VS, nieuwe preklinische gegevens gepresenteerd van hun MDG 2011 leadkandidaten. Dit zijn optimale affiniteit Kirsten rattensarcoom virale oncogen homologe mutatie (mKRAS)-specifieke T-celreceptoren (TCR's) gericht op humane leukocytenantigenen (HLA) A*11, in combinatie met een PD1-41BB costimulatory switch protein (CSP). Tot nu toe zijn er 21 zogenaamde missense mutaties (waarbij enkele aminozuren worden verwisseld) geïdentificeerd in het KRAS-gen, waarvan G12D, G12V en G12C de meest voorkomende zijn. Gezien de hoge prevalentie van verschillende mutaties binnen het KRAS-gen en de beperkingen van de huidige therapeutische benaderingen, is er een onvervulde behoefte aan verdere verbetering van doelgerichte therapieën.

De gepresenteerde gegevens tonen, met behulp van een high-throughput benadering, de generatie van TCR's met optimale affiniteit gericht tegen het mKRAS G12V neoantigeen gepresenteerd door meerdere HLA-A*11 subtypes door gebruik te maken van het unieke E2E Platform van het bedrijf en toont verdere in vitro karakterisering met betrekking tot specificiteit, gevoeligheid en veiligheid (3S) van de meerdere TCR-kandidaten in combinatie met het PD1-41BB-CSP. Robuuste co-expressie van de recombinante TCR's (rTCR's) en het PD1-41BB CSP werd aangetoond voor de drie TCR-kandidaten. De TCR's vertoonden een uitstekende specificiteit voor het mKRAS G12 V-doel, wat werd geverifieerd door de afgifte van interferongamma (IFN) die alleen werd gedetecteerd na stimulatie met mKRAS G12V-doelwitten, maar niet na stimulatie met natuurlijk voorkomend wild-type KRAS.

Geen van de TCR's herkende andere HLA-allotypen dan HLA-A11 in een panel van cellijnen die wereldwijd veel voorkomende HLA-allotypen uitdrukken. Het belangrijkste is dat gezonde cellen die belangrijke weefsels of organen vertegenwoordigen, geen IFN-afgifte veroorzaakten na blootstelling aan de TCR-kandidaten, wat bevestigt dat de cytotoxiciteit beperkt is tot kankercellen zonder tekenen van toxiciteit voor gezond weefsel.