Medigene AG presenteert op de Immuno-Oncology Summit Europe 20-22 juni 2023 in Londen, Verenigd Koninkrijk, een overzicht van verhoogde activiteit van T celreceptor-gemanipuleerde T celtherapieën (TCR-T) wanneer Medigenes PD1-41BB switch receptor wordt gecombineerd met T celreceptoren (TCR's) die gericht zijn op verschillende antigenen. De gegevens geven een overzicht van de verbeterde activiteit van TCR-T-therapie bij de combinatie van de PD1-41BB switchreceptoren met TCR's die specifiek zijn voor verschillende doelantigenen. Ongeacht de doelantigeenspecificiteit vertoonden TCR's gecombineerd met de PD1-41BB switchreceptor superieure T-celfunctionaliteit in vitro en verhoogde T-celwerking in vivo vergeleken met TCR-T-cellen zonder de switchreceptor ("naakte" TCR).

De PD1-41BB costimulatoire switchreceptor is een zeer innovatieve receptor die de functionaliteit van TCR-T-cellen verbetert, waardoor deze de immunosuppressieve TME kunnen verzachten, de werkzaamheid kunnen verbeteren en langdurige immuunresponsen mogelijk kunnen maken. In de preklinische modellen leidde de expressie van de PD1-41 BB switchreceptor tot een verbeterde cytotoxiciteit en proliferatieve capaciteit van TCR-T-cellen die de capaciteiten van TCR-T-cellen die alleen het TCR uitdrukken ("naakte" TCR) overtrof. Kankercellijnen die blootgesteld werden aan de combinatie van TCR+PD1-41BB vertoonden een verhoogde afgifte van interferongamma (IFN) als controleparameter van superieure TCR-T-celfunctionaliteit in vergelijking met het naakte TCR.

Het waargenomen effect was beperkt tot cellijnen die zowel het betreffende antigeen als PD-L1 tot expressie brachten, wat de specificiteit van het TCR in combinatie met de PD1-41 BB schakelreceptor onderbouwt. In aanwezigheid van de PD1-41B switchreceptor werd een verbeterde TCR-T-celproliferatie en een verhoogde dodingseffectiviteit van 3D tumorsferoïden waargenomen in vergelijking met het naakte TCR; ook werden stamcelachtige en centrale geheugen-T-cellen behouden in aanwezigheid van de combinatie van TCR+PD1-41BB en waren deze vergelijkbaar met de niveaus die waargenomen werden voor het naakte TCR. De dodende werkzaamheid van TCR-T-cellen in vivo was afhankelijk van de antigeenexpressie op tumorcellen.

In aanwezigheid van hoge antigeenniveaus verlengde het naakte TCR de overleving in vivo en temperde het de tumorgroei in vergelijking met kankercelexpressie met lage antigeenniveaus. Blootstelling aan TCR-T-cellen die de combinatie van TCR+PD1-41BB co-expresseren, herstelde de antitumoreffecten in kankercellen met lage antigeenniveaus. De combinatie van TCR+PD1-41BB vertoonde een opmerkelijke klinische werkzaamheid in deze preklinische in vivo xenograftmodellen, ook bij kankercellen met lage niveaus van doelgericht antigeen.