Medigene AG presenteerde gegevens waaruit blijkt dat er aanzienlijk meer T-celactiviteit is wanneer het PD1-41BB costimulatory switch protein (CSP) wordt gecombineerd met recombinante T-celreceptoren (rTCR), niet alleen wanneer deze gericht zijn op het kanker-testis antigeen (CTA) New York esophageal squamous cell carcinoma-1 (NY-ESO-1)/L Antigen Family Member-1a (LAGE-1a), maar ook, hier voor het eerst gepresenteerd, tegen het neoantigeen mutant Kirsten rattensarcoomvirus (mKRAS) G12V op het ESMO Congres 2023 dat 20-24 oktober 2023 wordt gehouden in Madrid, Spanje. Binnen de vaste tumormicroomgeving (TME) wordt de T-celfunctionaliteit sterk belemmerd door de expressie van het ligand voor geprogrammeerde celdood 1 (PD-L1) op tumorcellen. Het contact tussen PD-L1 op tumorcellen en PD-1 op T-cellen verhindert het specifiek doden van tumorcellen.

Bovendien beperkt PD-L1-signalering naar T-cellen via de PD-1 receptor de proliferatie, cytokinesecretie en cytotoxische respons, terwijl uitputting wordt geïnduceerd door repetitieve TCR-signalering in afwezigheid van T-celsimulatie. De gepresenteerde gegevens toonden aan dat door het combineren van TCR's met optimale affiniteit met een PD1-41BB CSP, niet alleen de PD-1/PD-L1-as geblokkeerd wordt, maar ook de T-celproliferatie, cytokinesecretie en cytotoxische respons verhoogd worden door positieve 4-1BB signalering, wat resulteert in mitigatie van de immunosuppressieve TME door verbeterde T-celfunctionaliteit. In TCR-T-cellen werd robuuste expressie van rTCR gericht tegen NY-ESO-1/LAGE-1a en/of het neoantigeen mKRAS G12V en het PD1-41BB CSP aangetoond.

De combinatie van NY-ESO-1/LAGE-1a of mKRAS G12V-specifieke rTCR's met PD1-41BB CSP vertoonde een verhoogde polyfunctionaliteit door verhoogde niveaus van effector-, stimulerende en chemo-aantrekkende cytokinen in vergelijking met TCR-T-cellen zonder PD1-41BB CSP in melanoom- en pancreastumorcellijnen. De afgifte van interferongamma (IFN?), gemeten in verschillende tumorcellijnen van verschillende oorsprong, was verhoogd in TCR-T-cellen die rTCR en PD1-41BB CSP co-expresseerden in vergelijking met TCR-T-cellen zonder PD1-41BB CSP. De co-stimulerende effecten van PD1-41BB waren sterk afhankelijk van de rTCR-gemedieerde herkenning van het specifieke tumorantigeen NY-ESO-1/LAGE-1a of mKRAS G12V, respectievelijk, en van de expressie van het remmende ligand PD-L1 op tumorcellen.

Er werd een verhoogde en langdurige doding van 3D tumor sferoïden waargenomen met TCR-T-cellen die de rTCR gericht tegen mKRAS G12V en PD1-41BB CSP co-drukten in vergelijking met TCR-T-cellen zonder PD1-41BB CSP. Aanvullende gegevens over Medigene's bibliotheek van KRAS-mutatie-specifieke TCR's zullen worden gepresenteerd op de Society of Immunotherapy of Cancer (SITC) 38e jaarlijkse bijeenkomst in San Diego van 1 tot 5 november 2023.