JW (Cayman) Therapeutics Co. Ltd. presenteerde de voorlopige klinische gegevens over relmacabtagene autoleucel (relma-cel) injectie bij volwassenen met actieve systemische lupus erythematosus (SLE) in China op het 2024 European Alliance of Associations for Rheumatology Congress (EULAR 2024). SLE is een chronische auto-immuunziekte die wijdverspreide ontstekingen en weefselschade in de aangetaste organen veroorzaakt.

Er zijn ongeveer een miljoen SLE-patiënten in China, dat wereldwijd op de eerste plaats staat wat betreft het totale aantal en op de tweede wat betreft de incidentie. De huidige conventionele therapieën omvatten corticosteroïden, antimalariamiddelen, niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID's), cytotoxische geneesmiddelen en immunosuppressieve/modulerende middelen. Conventionele behandelingen worden na verloop van tijd echter slecht verdragen, wat de klinische werkzaamheid beïnvloedt, wat leidt tot slechte ziektecontrole met orgaanschade en wat de prognose en overleving op lange termijn verder beïnvloedt, vooral bij patiënten met matig tot ernstig actieve SLE die hoge doses corticosteroïden en immunosuppressiva nodig hebben.

Dit is een eenarmig, open-label, multi-center dosisescalatieonderzoek (NCT05765006) in China. Deelnemers ontvangen een intraveneuze infusie van CAR-T-cellen in doses van 25×10^6(25M), 50×10^6(50M), 75×10^6(75M), of 100×10^6(100M), om de veiligheid en werkzaamheid van relma-cel bij SLE-patiënten te evalueren. Vanaf 8 april 2024 hebben in totaal 12 patiënten zich ingeschreven en de enkelvoudige infusie van relma-cel ontvangen.

De veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek (PK/PD) en werkzaamheid werden beoordeeld in lage, gemiddelde en hoge doseringsgroepen, met de langste follow-up duur van meer dan 9 maanden. Op EULAR 2024 presenteerde het bedrijf gegevens van patiënten in de lage-dosisgroep met een relatief langere follow-upperiode, tot de data cutoff datum van 18 december 2023. Drie patiënten met actieve SLE ontvingen een eenmalige intraveneuze infusie van relma-cel op het dosisniveau van 25M en voltooiden ten minste 4 maanden follow-up.

Alle drie de patiënten waren vrouwelijk met betrokkenheid van meerdere organen en eerder blootgesteld aan hoge doses steroïden en verschillende immunosuppressieve behandelingen. Twee patiënten hadden een medische voorgeschiedenis van meer dan tien jaar en twee patiënten ontvingen biologische agentia. Na toediening van relma-cel bleven de klinische tekenen en symptomen van SLE-patiënten verbeteren: De SELENA-SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) (SRI-4) score daalde drastisch van 8~14 naar 0/1, en alle drie de patiënten bereikten SRI-4 terwijl twee patiënten de strengere lupus lage ziekte activiteit status (LLDAS) bereikten.

Vanaf de cut-off van de gegevens gebruikten alle drie de patiënten geen corticosteroïden of immunosuppressiva meer. PK/PD-gegevens bevestigden opnieuw de proliferatie van relma-cel in vivo en de volledige depletie van B-cellen in het perifere bloed. Bovendien liet relma-cel een beheersbaar veiligheidsprofiel zien.

Cytokine-afgiftesyndroom (CRS) trad op bij twee patiënten (één had graad 1 en een andere graad 3). Er trad geen neurotoxiciteit (NT) op. Cytopenie trad op bij twee patiënten.

Infectie, macrofaagactivatiesyndroom (MAS) en effusie werden bij één patiënt waargenomen. De patiënten herstelden volledig rond dag 60 met de juiste behandelingen. De bovenstaande drie patiënten worden nog steeds opgevolgd.

Tijdens de follow-up van meer dan 6 maanden lieten alle drie de patiënten voortdurende verbeteringen zien in zowel de ziekteactiviteit als de klinische symptomen. De voorlopige gegevens toonden aan dat relma-cel, zelfs bij een dosering die aanzienlijk lager is dan die van hematologische tumoren, effectief diepgaande en blijvende remissies kan induceren bij patiënten met matige tot ernstige SLE, terwijl het veiligheidsprofiel gunstig blijft. Deze bemoedigende resultaten versterken het potentieel van JW Therapeutics voor verdere klinische ontwikkeling bij SLE en andere auto-immuunziekten. Tot op heden is de investigator-initiated trial (IIT) actief aan de gang om gegevens te verzamelen van een groter cohort met langere follow-upperioden.

Om de werkzaamheidsgegevens samen te vatten voor negen patiënten op verschillende dosisniveaus (drie gevallen in de 25M doseringsgroep, drie gevallen in de 50M doseringsgroep en drie gevallen in de 75M doseringsgroep), bereikten 100% patiënten een SRI-4 respons na 3 maanden na relma-cel infusie. Met name bij de vier patiënten (drie gevallen uit de 25M groep en één geval uit de 50M groep) die minstens zes maanden werden gevolgd, was er nog steeds sprake van een 100% SRI-4 respons. Van alle patiënten die relma-cel infusie kregen (drie gevallen in de 25M groep, drie gevallen in de 50M groep en zes gevallen in de 75M groep), stopten elf patiënten (91,67%) met het gebruik van traditionele corticosteroïden en immunosuppressiva.

Dit heeft niet alleen de medicatielast voor patiënten verlicht, maar ook mogelijke bijwerkingen geminimaliseerd. Daarnaast zijn bij de meeste patiënten aanzienlijke verbeteringen in de orgaanschade waargenomen, met opmerkelijke verminderingen in SLE-ziekteactiviteit en anti-dubbelstrengs DNA (dsDNA) antilichaamspiegels, evenals een opmerkelijke afname in de 24-uurs urinaire eiwitspiegels na de infusie. En 100% van de patiënten bereikte een snelle volledige depletie van perifere B-cellen na de infusie, met een mediane tijd van vier dagen tot het begin.

In alle doseringsgroepen breidden de CAR-T-cellen zich snel uit, met piekniveaus rond dag 8, en er werd een duidelijke dosis-responsrelatie waargenomen. Patiënten in de hogere doseringsgroepen vertoonden hogere farmacokinetische (PK) piekwaarden en een langduriger depletie van B-cellen. Patiënten in alle doseringsgroepen vertoonden een goede veiligheid en verdraagbaarheid, met slechts één geval van graad 3 CRS en geen gevallen van graad 3 of hoger neurotoxiciteit.

Daarnaast hadden slechts twee patiënten graad 3 infecties, en alle bijwerkingen verdwenen na de juiste behandeling. De voorlopige gegevens van deze IIT gaven aan dat relma-cel een diepe en duurzame ziekteremissie kon bereiken bij patiënten met matige tot ernstige SLE, met een gunstig veiligheidsprofiel. Op basis van de beschikbare/gepubliceerde klinische onderzoeksgegevens onderscheidt dit onderzoek zich van alle klinische onderzoeken naar CAR-T-therapie bij SLE door het grootste aantal patiënten en de langste follow-up periode, met robuuste gegevens over werkzaamheid, PK/PD en veiligheid.

Als de baanbrekende commerciële CAR-T therapie die de eerste Investigational New Drug (IND) goedkeuring kreeg voor de behandeling van SLE, laat relma-cel veelbelovende vooruitzichten zien voor een snelle doorstroming naar het stadium van de Biologics License Application (BLA). Het bedrijf verwacht verdere communicatie met regelgevende instanties om de commercialisering van deze baanbrekende behandeling te bespoedigen en mensen met SLE een transformatieve therapeutische optie te bieden.