Inozyme Pharma, Inc. kondigt aan dat het topline-gegevens zal bespreken van zijn lopende Fase 1/2-studie van INZ-701 bij volwassenen met ABCC6-deficiëntie (pseudoxanthoma elasticum of PXE), en van alle cohorten van zijn lopende Fase 1/2-studie van INZ-701 bij volwassenen met ENPP1-deficiëntie. Daarnaast zal het evenement een update bevatten van de Natural History Study van het bedrijf bij pediatrische patiënten met ABCC6-deficiëntie, inclusief presentaties van de volgende belangrijke opinieleiders die een overzicht zullen geven van de onvervulde behoefte aan ABCC6-deficiëntie. ABCC6-deficiëntie is een progressief invaliderende aandoening van het vaatstelsel en zachte weefsels die wereldwijd naar schatting bij ongeveer 1 op de 25.000 tot 1 op de 50.000 personen voorkomt.

Zuigelingen met ABCC6-deficiëntie worden gediagnosticeerd met gegeneraliseerde arteriële calcificatie van de kinderleeftijd (GACI type 2), een aandoening die lijkt op GACI type 1, de zuigelingenvorm van ENPP1-deficiëntie. Pediatrische patiënten die het eerste levensjaar overleven, kunnen neurologische aandoeningen ontwikkelen, waaronder een beroerte, en cardiovasculaire aandoeningen als gevolg van voortdurende vaatverkalking en stenose. Bij oudere mensen presenteert ABCC6-deficiëntie zich als pseudoxanthoma elasticum (PXE), dat gekenmerkt wordt door pathologische mineralisatie in bloedvaten en zachte weefsels die klinisch de huid, ogen en het vaatstelsel aantasten.

Er zijn geen goedgekeurde therapieën voor ABCC6-deficiëntie. In de lopende Fase 1/2 open-label klinische studie nemen 10 volwassen patiënten met ABCC6-deficiëntie deel op locaties in de Verenigde Staten en Europa. De studie zal voornamelijk de veiligheid en verdraagbaarheid van INZ-701 bij volwassen patiënten met ABCC6-deficiëntie beoordelen, evenals het farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) profiel van INZ-701 karakteriseren, inclusief de evaluatie van niveaus van plasmapyrofosfaat (PPi) en andere biomarkers.

In het Fase 1 dosis-escalatiegedeelte van de studie beoordeelde Inozyme INZ-701 gedurende 32 dagen bij doses van 0,2 mg/kg, 0,6 mg/kg en 1,8 mg/kg die tweemaal per week via subcutane injectie werden toegediend, met drie patiënten per dosiscohort. De doses werden geselecteerd op basis van preklinische studies en PK/PD-modellering. Het Fase 1 dosis-escalatiegedeelte van de studie was bedoeld om een veilige, verdraagbare dosis te identificeren die de PPi-niveaus verhoogt voor verdere ontwikkeling.

Het open-label Fase 2-uitbreidingsgedeelte van de studie beoordeelt de veiligheid, PK en PD op lange termijn van een voortgezette behandeling met INZ-701 gedurende ten minste 48 weken, waarbij patiënten INZ-701 zelf mogen toedienen. Onder de verkennende eindpunten vallen evaluaties van vasculaire, oftalmologische, fysieke functie en door de patiënt gerapporteerde uitkomsten. ENPP1-deficiëntie is een progressief invaliderende aandoening van de bloedvaten, weke delen en het skelet met een prevalentie van ongeveer 1 op 64.000 zwangerschappen wereldwijd.

Hoewel ENPP1-deficiëntie in eerste instantie werd beschreven bij patiënten met biallelische ENPP1-deficiëntie (homozygote of samengestelde heterozygote mutaties), hebben veel patiënten met monoallelische ENPP1-deficiëntie (heterozygote mutaties) klinische symptomen, waardoor de wereldwijde prevalentie mogelijk toeneemt. Personen die zich in utero of in de babytijd presenteren, krijgen meestal de diagnose gegeneraliseerde arteriële calcificatie van de babytijd (GACI type 1) en ongeveer 50% van de baby's overlijdt binnen zes maanden na de geboorte. Kinderen met ENPP1-deficiëntie ontwikkelen meestal rachitis, een aandoening die gediagnosticeerd wordt als autosomaal-recessieve hypofosfatemische rachitis type 2 (ARHR2), terwijl adolescenten en volwassenen osteomalacie (botverweking) kunnen ontwikkelen.

ARHR2 en osteomalacie leiden tot pijn en mobiliteitsproblemen. Patiënten kunnen ook tekenen en symptomen van gehoorverlies, arteriële en gewrichtsverkalking en cardiovasculaire complicaties vertonen. Er zijn geen goedgekeurde therapieën voor ENPP1-deficiëntie.

In het lopende Fase 1/2 open-label klinische onderzoek zijn in eerste instantie negen volwassen patiënten met ENPP1-deficiëntie opgenomen op locaties in Noord-Amerika en Europa. De studie zal voornamelijk de veiligheid en verdraagbaarheid van INZ-701 bij volwassen patiënten met ENPP1-deficiëntie beoordelen, evenals het farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) profiel van INZ-701 karakteriseren, inclusief evaluatie van de PD-marker, plasmapyrofosfaat (PPi) en andere biomarkerniveaus. In het Fase 1 dosis-escalatiegedeelte van de studie beoordeelde Inozyme INZ-701 gedurende 32 dagen bij doses van 0,2 mg/kg, 0,6 mg/kg en 1,8 mg/kg die tweemaal per week via subcutane injectie werden toegediend, met drie patiënten per dosiscohort.

De doses werden geselecteerd op basis van preklinische studies en PK/PD-modellering. Het Fase 1 dosis-escalatiegedeelte van de studie was bedoeld om een veilige, verdraagbare dosis te identificeren die de PPi-spiegels verhoogt en die gebruikt kan worden voor verdere klinische ontwikkeling. Na voltooiing van het Fase 1 deel van de eerste drie cohorten, doseerde Inozyme patiënten in een vierde cohort bij 1,2 mg/kg om het potentieel voor eenmaal per week doseren van INZ-701 te onderzoeken.

Het open-label Fase 2 uitbreidingsgedeelte van het onderzoek beoordeelt de veiligheid, PK en PD op lange termijn van een voortgezette behandeling met INZ-701 gedurende ten minste 48 weken, waarbij patiënten INZ-701 zelf mogen toedienen. Verkennende eindpunten zijn onder andere evaluaties van de skeletfunctie, vasculaire functie, fysieke functie en door de patiënt gerapporteerde uitkomsten. INZ-701, een recombinant Fc fusie-eiwit, is een ENPP1 enzymvervangingstherapie (ERT) in ontwikkeling voor de behandeling van zeldzame aandoeningen van de bloedvaten, weke delen en het skelet.

INZ-701 metaboliseert ATP om PPi te genereren, een natuurlijke remmer van mineralisatie, en AMP, dat verwerkt kan worden tot fosfaat en adenosine, waarbij de laatste een natuurlijke remmer van intimale proliferatie is. In preklinische studies heeft de experimentele therapie potentieel aangetoond om pathologische mineralisatie en intimale proliferatie te voorkomen, die de oorzaak kunnen zijn van morbiditeit en mortaliteit bij verwoestende aandoeningen zoals ENPP1-deficiëntie, ABCC6-deficiëntie en calciphylaxie. Klinische gegevens tot nu toe hebben aangetoond dat INZ-701 over het algemeen veilig was en goed werd verdragen en dat het de PPi-niveaus in meerdere klinische onderzoeken aanzienlijk verhoogde.