Guard Therapeutics International AB (publ) kondigde top-line resultaten aan van zijn Fase 2 klinische studie AKITA, die RMC-035 evalueert voor de preventie van nierschade bij openhartchirurgie. In lijn met eerdere berichtgeving werd de rekrutering van patiënten voortijdig gestopt en zoals verwacht werd het primaire (korte termijn) eindpunt, incidentie van acute nierschade (AKI) binnen 72 uur na de operatie, niet bereikt. Belangrijk is echter dat de vooraf gedefinieerde secundaire eindpunten het beoogde langetermijnvoordeel van RMC-035 aantoonden met een verbeterde nierfunctie in vergelijking met placebo.

Deze resultaten ondersteunen duidelijk de voortgang van het klinische ontwikkelingsprogramma en benadrukken het potentieel van RMC-035 als een nieuwe kortetermijnbehandeling voor nierbescherming. De AKITA-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 2-studie van RMC-035 bij patiënten die een openhartoperatie ondergaan en een verhoogd risico lopen om nierschade te ontwikkelen. In totaal werden 177 patiënten gerandomiseerd en gedoseerd in de studie (89 in de RMC-035-groep, 88 in de placebogroep).

De patiënten werden gedurende 90 dagen na de operatie gevolgd. Het AKI-cijfer was 50,6% voor RMC-035 versus 39,8% voor placebo (relatief risico [RR]=1,30, p=0,12). AKI-cijfer in de vooraf gedefinieerde subgroep van patiënten met een betere nierfunctie ten tijde van de operatie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] 60 ml/min/1,73m2) en die de hogere startdosis van 1,3 mg/kg kregen (n=112; 63%): 56,4% voor RMC-035 versus 35,1% voor placebo (RR=1,66, p=0,01), AKI rate in de vooraf gedefinieerde subgroep met een slechtere nierfunctie ten tijde van de operatie (eGFR < 60 mL/min/1,73m2) en die de lagere startdosis van 0,65 mg/kg kregen (n=65;37%): 41,2% voor RMC-035 versus 48,4% voor placebo (RR=0,85, p=0,57).

Gebaseerd op de analyse van het primaire eindpunt, is een belangrijk leerpunt voor de toekomst het identificeren van de meest geschikte RMC-035 dosis. Met name het hogere AKI-percentage voor proefpersonen met RMC-035 behandeling werd veroorzaakt door de hogere RMC-035 startdosis in de subgroep van eGFR 60 ml/min/1,73m2, die een acute (binnen 12 uur) door het geneesmiddel geïnduceerde stijging van serumcreatinine veroorzaakte. Dit verklaart direct het hogere AKI-percentage (en mogelijk het niet behalen van het primaire eindpunt), aangezien een acute creatininestijging, hoewel omkeerbaar, per definitie AKI veroorzaakt.

Vandaar dat de conclusie, en de basis voor de aanbeveling van de Data Monitoring Committee (DMC) om verdere inschrijving van patiënten te staken, verband houden met een te hoge dosis RMC-035. Secundaire eindpunten (om de nierfunctie op lange termijn te beoordelen): verandering van de eGFR ten opzichte van de uitgangswaarde (vóór de operatie): In de totale studiepopulatie was het verschil in eGFR-verandering ten opzichte van de uitgangswaarde op dag 90 voor RMC-035 versus placebo 4,3 mL/min/1,73m2 (p=0,06), in het voordeel van RMC-035 Dit effect was groter in de subgroep van patiënten met een eGFR < 60 mL/min/1,73m2 die de lagere RMC-035-dosis hadden gekregen: 7..9 mL/min/1,73m2 (p=0,05), Het effect was zwakker in de subgroep van patiënten met eGFR 60 mL/min/1,73m2 die de hogere startdosis hadden gekregen: 2,3 mL/min/1,73m2 (p=0,41), Het aantal MAKE-gebeurtenissen op Dag 90 was significant verminderd met behandeling met RMC-035: 6,7% voor RMC-035 vs 15,9% voor placebo (relatief risico 0,41 (p=0,047)). Dit effect was consistent in de twee eGFR-subgroepen en in een gevoeligheidsanalyse waarbij een combinatie van creatinine en cystatine C werd gebruikt voor de beoordeling van de eGFR.

Het bedrijf beschouwt de algehele verbeterde lange-termijn nierfunctie (eGFR) met RMC-035 behandeling als klinisch relevant en voorspellend voor de werkzaamheid in een registrerende fase 3 klinische studie die nodig is ter ondersteuning van een toekomstige aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen/nieuwe geneesmiddelaanvraag. In het bijzonder is het meer uitgesproken effect bij patiënten met een lagere nierfunctie (eGFR < 60 ml/min/1. 73m2) opmerkelijk, gezien het feit dat deze patiënten over het algemeen de diagnose chronische nierziekte (CKD) hebben. Aangezien het sterkere behandelingseffect in deze subgroep waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de lagere startdosis (d.w.z. het niet veroorzaken van een acute creatininestijging en een hoger AKI-tarief), kan het waargenomen eGFR-effect in de volledige AKITA-studiepopulatie worden onderschat in verhouding tot het potentieel haalbare effect met een geoptimaliseerde dosis RMC-035.

Belangrijk is dat het MAKE-eindpunt op Dag 90, dat in deze studie met statistische significantie werd behaald, het verwachte primaire eindpunt is in een cruciale Fase 3-studie, zoals vereist door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). Dit samengestelde eindpunt legt een onomkeerbaar verlies van nierfunctie vast (d.w.z. een ziektemodificerend effect) en omvat een van de volgende componenten: overlijden, dialysebehandeling na de operatie of 25% verlaging van de eGFR ten opzichte van de uitgangswaarde. De MAKE-reductie is consistent met de waargenomen verbetering van de eGFR en biedt duidelijke ondersteuning voor het nierbeschermende effect van RMC-035.