eFFECTOR Therapeutics, Inc. kondigde top-line resultaten aan van zijn Fase 1b klinische studie met zotatifin voor de behandeling van COVID, waarbij gunstige veiligheidsresultaten en positieve trends in verschillende maten van antivirale activiteit werden aangetoond. eFFECTOR presenteerde ook preklinische gegevens die de breedte van de activiteit van zotatifin tegen RNA-virussen aantoonden. Deze resultaten werden gepresenteerd op de 30e Conferentie over Retrovirussen en Opportunistische Infecties op 20 februari 2023.

Het primaire doel van de studie was het evalueren van de veiligheid van zotatifine bij proefpersonen met milde tot matige COVID. Zotatifin werd over het algemeen goed verdragen bij alle doses, waarbij reacties van de injectieplaats langs subcutane weg (allemaal graad 1 of 2) de enige bijwerking was die een mogelijk verband vertoonde met de dosis zotatifin. Secundaire en verkennende doelstellingen waren evaluatie van antivirale activiteit in neus- en speekselmonsters en farmacokinetiek (PK).

Bij verschillende beoordelingen werden trends in antivirale activiteit waargenomen ten gunste van zotatifin ten opzichte van placebo. Met name in speeksel, dat vaker werd bemonsterd dan neusholte, werd virusniveau ondetecteerbaarheid (VLU) ongeveer tweemaal zo snel bereikt bij de met zotatifine behandelde proefpersonen in vergelijking met placebo, met een mediane tijd tot VLU van 3 dagen voor zotatifine versus 7 dagen voor placebo. De Hazard Ratio (HR) voor het bereiken van VLU in speeksel was 2,83 (95% betrouwbaarheidsintervallen 0,64, 12,5; p=0,13) in het voordeel van zotatifine.

Zotatifine toegediend via de subcutane route vertoonde zeer vergelijkbare PK-parameters in vergelijking met IV-toediening in andere onderzoeken, hetgeen verdere ontwikkeling van zotatifine via de subcutane route ondersteunt. De halfwaardetijd van zotatifine werd gemeten op ongeveer 4 dagen (in alle doseringsgroepen), wat de verdere ontwikkeling van zotatifine als eenmalige toediening voor de behandeling van COVID ondersteunt. In het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde dosisescalatieonderzoek kregen 27 proefpersonen zotatifine in doses variërend van 0,01 tot 0,035 mg/kg en 9 proefpersonen kregen placebo.

Aan het begin van het onderzoek kreeg één patiënt zotatifine en één patiënt placebo via intraveneuze toediening. Alle andere proefpersonen (n=34) ontvingen het studiegeneesmiddel via subcutane injectie. De ingeschreven proefpersonen hadden lichte of matige COVID en waren positief voor SARS-CoV-2 RNA of antigeen binnen 7 dagen na de randomisatie.

De studie werd uitgevoerd in samenwerking met het Quantitative Biosciences Institute (QBI) van de University of California, San Francisco (UCSF), dat een samenwerkingsovereenkomst van $5 miljoen heeft, gesponsord door het Defense Advanced Research Projects Agency. eFFECTOR presenteerde ook resultaten van preklinische studies waarin zotatifin actief was tegen talrijke COVID-isolaten en andere coronavirussen en 10-100 keer krachtiger was dan verschillende middelen die door de FDA zijn goedgekeurd voor de behandeling van COVID, gebaseerd op de concentraties die nodig zijn om een vergelijkbare vermindering van de virusopbrengst en bescherming tegen virusgeïnduceerde cytopathische effecten in celtests te bereiken. Zotatifin is een krachtige en sequentie-selectieve kleine molecule remmer van eIF4A, een gastheereiwit dat nodig is om de complexe secundaire structuren in de 5'- untranslated regio van het genoom van SARS-CoV-2 en andere RNA-virussen af te wikkelen.

Als onderzoeksgericht antiviraal middel is zotatifine bedoeld om in te werken op een menselijk eiwit dat het SARS-CoV-2-virus kaapt om nieuwe virussen te synthetiseren. Het remmen van de activiteit van eIF4A verhindert de vertaling van het virale polyproteïne dat nodig is voor de replicatie van het virus. Het bedrijf gelooft dat de toediening van zotatifin voor COVID als een enkele subcutane injectie goed past in het Test to Treat-initiatief en een handige manier biedt om de naleving van een volledige therapiekuur te garanderen.

Zotatifin verminderde de virale infectiviteit van SARS-CoV-2 in een studie uitgevoerd door het internationale onderzoeksconsortium QBI Coronavirus Research Group (QCRG), geleid door Nevan Krogan, en eerder gepubliceerd in Nature.