Dyne Therapeutics, Inc. kondigde de presentatie aan van preklinische gegevens van haar Duchenne spierdystrofie (DMD) programma's voor de behandeling van personen met DMD-mutaties die vatbaar zijn voor het overslaan van exonen 51 of 53. De gegevens zijn opgenomen in een poster op het 27e International Hybrid Annual Congress of the World Muscle Society dat plaatsvindt in Halifax, Nova Scotia, Canada van 11-15 oktober 2022. DMD is een zeldzame ziekte die wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor dystrofine, een eiwit dat cruciaal is voor de normale functie van spiercellen.

Het FORCE-platform van Dyne richt zich op de transferrinereceptor 1, die sterk tot expressie komt op het oppervlak van spiercellen. Bij DMD is FORCE ontworpen om een fosforodiamidaat-morfolino-oligomeer (PMO) in het spierweefsel te brengen om het overslaan van specifieke DMD-exons in de kern te bevorderen, waardoor spiercellen een afgekapt, functioneel dystrofine-eiwit kunnen aanmaken en mogelijk de progressie van de ziekte kunnen stoppen of omkeren. Hoogtepunten van de poster: Zoals eerder gemeld, in het mdx muismodel, een gevalideerd ziektemodel van DMD met een mutatie in exon 23, zorgde een enkele dosis FORCE-M23D (een muisspecifiek FORCE-conjugaat) voor robuuste en duurzame exon skipping en dystrofine-expressie in hart- en skeletspieren en functionele verbetering.

In het bijzonder werd dystrofine-expressie waargenomen tot 51% van de wild-type niveaus in de quadriceps, 90% in het middenrif en 77% in het hart. Bij niet-menselijke primaten (NHP's) leidde toediening van vijf wekelijkse doses DYNE-251 tot uitgesproken exon 51 skipping in het hart (43%), middenrif (52%) en quadriceps (18%). Bovendien toonde DYNE-251 een gunstig veiligheidsprofiel in een GLP-toxicologische studie van 13 weken bij NHP's.

In myotubes van DMD-patiënten bereikte Dyne's nieuwe exon 53 skipping FORCE-conjugaat een hoger niveau van exon skipping dan een niet-geconjugeerde PMO. Bovendien was het overslaan van exon 53 met het FORCE-conjugaat dosisgevoelig en leidde het tot herstel van de dystrofine-eiwitexpressie. DYNE-251 is Dyne's productkandidaat die wordt ontwikkeld voor mensen met Duchenne spierdystrofie (DMD) die gevoelig zijn voor exon 51 skipping.

DYNE-251 wordt momenteel geëvalueerd in de DELIVER studie, een fase 1/2 wereldwijde klinische studie bestaande uit een 24 weken durende multiple ascending dose (MAD) gerandomiseerde placebo-gecontroleerde periode, een 24 weken durende open-label verlenging en een 96 weken durende verlenging. De studie, die bedoeld is voor registratie, zal naar verwachting ongeveer 46 ambulante en niet-ambulante mannen met DMD in de leeftijd van 4 tot 16 jaar en met mutaties die geschikt zijn voor behandeling met exon 51 skipping. De primaire eindpunten zijn veiligheid, verdraagbaarheid en verandering van de dystrofinespiegel ten opzichte van de uitgangswaarde, zoals gemeten met Western blot.

Secundaire eindpunten zijn metingen van spierfunctie, exon skipping en farmacokinetiek. Dyne verwacht in de tweede helft van 2023 gegevens te rapporteren van het MAD placebo-gecontroleerde deel van de DELIVER-studie over veiligheid, verdraagbaarheid en dystrofine. DYNE-251 bestaat uit een fosforodiamidaat morfolino oligomeer (PMO) geconjugeerd aan een fragment antilichaam (Fab) dat bindt aan de transferrinereceptor 1 (TfR1) die in hoge mate tot expressie komt in spieren.

Het is ontworpen om gerichte toediening aan spierweefsel mogelijk te maken en exon skipping in de kern te bevorderen, waardoor spiercellen een afgekapt, functioneel dystrofine-eiwit kunnen aanmaken, met als doel de progressie van de ziekte te stoppen of om te keren. In preklinische studies met Dyne's FORCE™ platform, werden robuuste en duurzame exon skipping en dystrofine expressie waargenomen in het mdx muismodel in skelet- en hartspieren, evenals verminderde spierschade en verhoogde spierfunctie. DYNE-251 toonde een gunstig veiligheidsprofiel en bereikte indrukwekkende exon skipping bij niet-menselijke primaten, vooral in het hart en het middenrif, spieren bij mensen met DMD die na verloop van tijd verzwakken en tot sterfte leiden.

Naast DYNE-251 bouwt Dyne aan een wereldwijde DMD-franchise met preklinische programma's voor patiënten met mutaties die geschikt zijn voor het overslaan van andere exonen, waaronder 53, 45 en 44.