Avidity Biosciences, Inc. kondigde positieve AOC 1044-gegevens aan bij gezonde vrijwilligers uit de Fase 1/2 EXPLORE44? klinische studie voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie mutaties die gevoelig zijn voor exon 44 skipping (DMD44). AOC 1044 leverde ongekende concentraties fosforodiamidaat morfolino oligomeren (PMO) in skeletspieren met tot 50 keer hogere concentraties PMO in skeletspieren na een enkele dosis in vergelijking met peptide-geconjugeerde PMO's in gezonde vrijwilligers.

AOC 1044 werd goed verdragen, toonde statistisch significante exon 44 skipping in vergelijking met placebo tot 1,5% in gezonde vrijwilligers na een enkele dosis van 10 mg/kg AOC 1044 en verhoogde exon skipping in alle deelnemers. Avidity is van plan om in 2H 2024 een eerste blik te werpen op de gegevens van AOC 1044 bij mensen die leven met DMD44. AOC 1044 is ontworpen om PMO toe te dienen aan skeletspier- en hartweefsel om specifiek exon 44 van het dystrofinegen over te slaan om de productie van dystrofine mogelijk te maken.

AOC 1044 is door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) aangewezen als weesgeneesmiddel en is door de FDA aangewezen als Fast Track-geneesmiddel. AOC 1044 is de eerste van meerdere AOC's die het bedrijf ontwikkelt voor DMD. Fase 1/2 EXPLORE44 gegevens van gezonde vrijwilligers, AOC 1044 leverde ongekende, dosisafhankelijke verhogingen van PMO-concentraties in de skeletspier na een enkele dosis van 5 mg/kg of 10 mg/kg, waardoor tot 50 keer grotere concentraties van PMO in de skeletspier werden verkregen in vergelijking met een enkele dosis van peptide-geconjugeerde PMO's in gezonde vrijwilligers.

AOC 1044 veroorzaakte statistisch significante exon 44 skipping in vergelijking met placebo tot 1,5% bij gezonde vrijwilligers na een enkele dosis van 10 mg/kg AOC 1044 op dag 29. AOC 1044 verhoogde het overslaan van exon 44 in de spieren in vergelijking met gezonde vrijwilligers. AOC 1044 verhoogde het overslaan van exonen bij alle deelnemers. AOC 1044 werd goed verdragen door gezonde vrijwilligers.

Alle behandelingsgerelateerde bijwerkingen bij deelnemers die met AOC 1044 gedoseerd werden, waren licht tot matig. Er waren geen symptomatische hemoglobineveranderingen, geen hypomagnesiëmie en geen nierbijwerkingen. Naast AOC 1044 bevordert Avidity ook AOC 1001 in de MARINA open-label uitbreiding (MARINA-OLE?) studie voor mensen met myotone dystrofie type 1 (DM1) en AOC 1020 in de Fase 1/2 FORTITUDE?

onderzoek voor de behandeling van facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD). De EXPLORE44? De EXPLORE44-studie is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, Fase 1/2 klinische studie om AOC 1044 te evalueren bij gezonde vrijwilligers en deelnemers met DMD-mutaties die geschikt zijn voor exon 44 skipping (DMD44).

EXPLORE44 zal de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamische effecten evalueren van enkelvoudige en meervoudige oplopende doses AOC 1044 die intraveneus worden toegediend. Naar verwachting zullen in EXPLORE44 ongeveer 40 gezonde vrijwilligers en 24 deelnemers met DMD44 in de leeftijd van 7 tot 27 jaar deelnemen. De EXPLORE44 studie zal exon skipping en dystrofine eiwitniveaus beoordelen bij deelnemers met DMD44.

Deelnemers met DMD44 hebben de optie om zich in te schrijven voor een verlengingsstudie. Ga voor meer informatie over de EXPLORE44-studie naar de website van de EXPLORE44-studie of ga naar http://www.clinicaltrials.gov en zoek naar NCT05670730. Over Duchenne spierdystrofie (DMD) Duchenne spierdystrofie (DMD) veroorzaakt een gebrek aan functioneel dystrofine dat leidt tot stress en scheuren van spiercelmembranen, wat resulteert in spierceldood en het progressieve verlies van spierfunctie.

Het dystrofine-eiwit handhaaft de integriteit van spiervezels en werkt als een schokdemper door zijn rol als de basis van een groep eiwitten die de binnenste en buitenste elementen van spiercellen met elkaar verbindt. Mensen met DMD lijden aan progressieve spierzwakte die meestal al op zeer jonge leeftijd begint. Na verloop van tijd krijgen mensen met Duchenne problemen met lopen en ademhalen, en uiteindelijk stoppen de hart- en ademhalingsspieren met werken.

Mensen met deze aandoening hebben vaak hun hele leven lang speciale hulp en assistentie nodig en hebben een aanzienlijk kortere levensverwachting. Hoewel er behandelingen zijn goedgekeurd om mensen met DMD te behandelen, blijft er een zeer grote behoefte bestaan. DMD is een monogene, X-gebonden, recessieve ziekte die voornamelijk mannen treft. Eén op de 3500 tot 5000 jongens die wereldwijd geboren worden, heeft Duchenne.

Over AOC 1044 AOC 1044 is ontworpen om fosforodiamidaat morfolino oligomeren (PMO's) af te leveren aan skeletspier- en hartweefsel om specifiek exon 44 van het dystrofine gen over te slaan om de productie van dystrofine mogelijk te maken bij mensen die leven met Duchenne spierdystrofie met mutaties die geschikt zijn voor het overslaan van exon 44 (DMD44). DMD wordt gekenmerkt door progressieve spierdegeneratie en -zwakte als gevolg van veranderingen in het eiwit dystrofine, dat de spiercellen beschermt tegen letsel tijdens het samentrekken. AOC 1044 bestaat uit een gepatenteerd monoklonaal antilichaam dat bindt aan de transferrinereceptor 1 (TfR1), geconjugeerd met een PMO gericht op exon 44.

In een preklinisch model van DMD produceerde een actieve AOC bij muizen na één enkele intraveneuze dosis duurzaam exon skipping en functioneel dystrofine-eiwit in skeletspier- en hartweefsel. AOC 1044 is momenteel in Fase 1/2 ontwikkeling als onderdeel van de EXPLORE44? studie voor de behandeling van DMD-mutaties die geschikt zijn voor exon 44 skipping.