Athira Pharma, Inc. heeft aangekondigd dat Hans Moebius, M.D., Ph.D., Athira's Chief Medical Officer, een mondelinge presentatie leidt, getiteld, “ACT-AD: Fosgonimeton in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease – First Results of a Randomized, Placebo-Controlled, 26-Week Phase 2 Proof-of-Concept Trial” op 3 augustus 2022 op de Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2022. Athira's lead kandidaat, fosgonimeton (ATH-1017), is een kleine-molecule positieve modulator van het HGF/MET neurotrofe factor systeem. ACT-AD was een verkennende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelle-groepstudie van 26 weken waarin fosgonimeton vergeleken met placebo werd geëvalueerd bij patiënten met milde tot matige ziekte van Alzheimer.

Aan de studie namen 77 patiënten in de Verenigde Staten en Australië deel (leeftijd 55 tot 85 jaar, Mini-Mental State Exam (MMSE)-score van 14-24 en Clinical Dementia Rating (CDR)-schaal globale score van 1 of 2). De patiënten mochten hun standaardtherapie (AChEI's) voortzetten, waarbij 60 procent stabiele doses AChEI's bleef gebruiken en 40 procent tijdens het onderzoek geen AChEI's kreeg. De patiënten werden gerandomiseerd 1:1:1 om placebo of fosgonimeton te krijgen in een dosis van 40 mg/d of 70 mg/d. Het primaire eindpunt voor ACT-AD was Event-Related-Potential (ERP) P300 Latency, een functionele maat voor de verwerkingssnelheid van het werkgeheugen.

De secundaire eindpunten waren ADAS-Cog11, een maat voor de cognitie; ADCS-CGIC, een maat voor de globale klinische verandering; en ADCS-ADL23, een maat voor de functionele verandering. De veiligheidsgegevens werden steeds geëvalueerd. Zoals eerder gemeld, werd in de ACT-AD studie het primaire eindpunt van een statistisch significante verandering in ERP P300 latentie voor de modified intent to treat (mITT) populatie niet bereikt door een mixed model repeated measures (MMRM) analyse in vergelijking met placebo na 26 weken in een gepoolde analyse van de 40 mg en 70 mg dosisgroepen.

Secundaire eindpunten, waaronder ADAS-Cog11, ADCS-CGIC, en ADCS-ADL23, waren niet statistisch significant bij behandelde proefpersonen in vergelijking met placebo na 26 weken, aangezien de studie alleen aangedreven was om statistische significantie aan te tonen voor verandering in ERP P300-latentie. Hoewel niet statistisch significant, toonden de gegevens een numerieke verbetering aan in de functionele maat van ADCS-ADL23, die de verbeteringen evalueert in de activiteiten van het dagelijks leven van patiënten, zoals beoordeeld door hun verzorgers, vergeleken met placebo na 26 weken (+2,12 punten). Een post hoc analyse, gebaseerd op de mITT populatie op fosgonimeton monotherapie, toonde een mogelijk gunstige verandering in ERP P300 latentie vergeleken met placebo op 26 weken (-28 milliseconden), evenals cognitieve verbetering zoals gemeten door ADAS-Cog11 (-3,3 punten) vergeleken met placebo op 26 weken.

Bovendien toonde een voorgespecificeerde subgroepanalyse van de plasmaspiegels van NfL, een gevalideerde vloeibare biomarker van neurodegeneratie, onder de met fosgonimeton monotherapie behandelde proefpersonen een statistisch significante verbetering aan in vergelijking met placebo, Least Squared (LS) means difference van 6,89 pg/ml (p=0,018), en toonde een numerieke verbetering aan bij alle met fosgonimeton behandelde patiënten in vergelijking met placebo, LS means difference 1,67 pg/ml (n.s.), ongeacht de achtergrondtherapie. Athira meldt dat meer dan 90 procent van de patiënten die de ACT-AD- en LIFT-AD-studies hebben voltooid, ervoor gekozen hebben deel te nemen aan de lopende open-label uitbreidingsstudie. De ACT-AD studie werd gesteund door een subsidie van het National Institute on Aging van de National Institutes of Health onder toekenningsnummer R01AG06268.

De in dit persbericht en op het AAIC gepresenteerde informatie valt uitsluitend onder de verantwoordelijkheid van Athira en geeft niet noodzakelijk de officiële standpunten van de National Institutes of Health weer. LIFT-AD is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelle-groepsstudie van fosgonimeton voor patiënten met milde tot matige ziekte van Alzheimer. Aan de studie hebben meer dan 300 patiënten in de Verenigde Staten deelgenomen, en de inschrijving is nog gaande.

De patiënten worden gerandomiseerd over twee dosisgroepen en één placebogroep op een 1:1:1-basis om eenmaal daags een subcutane injectie van fosgonimeton of placebo te krijgen gedurende een behandelingskuur van 26 weken. Het primaire eindpunt voor LIFT-AD zal gemeten worden met de Global Statistical Test, dat is een wiskundig algoritme dat de scores van cognitie (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale [ADAS-Cog11]) combineert, en ofwel globale indruk van verandering (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change [ADCS-CGIC]), ofwel functie (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living [ADCS-ADL23]). Fosgonimeton (ATH-1017) is een kleine molecule die ontworpen is om de activiteit van hepatocyte-groeifactor (HGF) en zijn receptor, MET, te versterken om neurodegeneratie te beïnvloeden en hersenweefsel te regenereren.

De functie van het HGF/MET-receptorsysteem kan in de hersenen onder omstandigheden van neurodegeneratie verstoord zijn. Naast de ziekte van Alzheimer heeft fosgonimeton het potentieel om de bredere dementiepopulatie aan te pakken, met inbegrip van de ziekte van Parkinson-dementie en Dementie met Lewy lichaampjes, aangezien het werkingsmechanisme zich richt op het herstel van netwerken en de synaptische signaaloverdracht in de hersenen.