Atea Pharmaceuticals, Inc. kondigde het bereiken van twee belangrijke klinische mijlpalen aan voor haar programma's Hepatitis C Virus (HCV) en COVID-19. Het bedrijf meldde positieve eerste gegevens van de eerste 52 patiënten in het lead-in cohort van de Fase 2-combinatiestudie van 8 weken met bemnifosbuvir en ruzasvir (RZR) voor de behandeling van HCV. Daarnaast heeft Atea meer dan 650 patiënten ingeschreven in de monotherapie arm van zijn Fase 3 SUNRISE-3 studie voor de behandeling van COVID-19, en de inschrijving gaat door met de huidige golf. Deze mijlpaal bij de inschrijving maakt de eerste tussentijdse analyse van de studie door de DSMB mogelijk, die in maart wordt verwacht. De Fase 2 open-label studie van bemnifosbuvir en RZR schreef een lead-in cohort van 60 direct werkende antivirale naïeve, niet-cirroïde patiënten van alle genotypen in. De patiënten kregen gedurende 8 weken eenmaal daags 550 mg bemnifosbuvir toegediend in combinatie met 180 mg RZR. Voorlopige gegevens worden gepresenteerd zoals ze beschikbaar zijn, met SVR4-gegevens die momenteel beschikbaar zijn van 52 van de 60 lead-in patiënten. De opname van SVR4 als een beslissingseindpunt is een studieopzet die bedoeld is om de verwachte tijdlijn voor de voltooiing van de Fase 2-studie aanzienlijk te verkorten. Klinische studies van andere direct werkende antivirale therapiecombinaties hebben aangetoond dat het SVR4-resultaat sterk gecorreleerd is met SVR12.
De eerste resultaten voor de eerste 52 patiënten die dit tijdstip bereikten, toonden een SVR4-percentage van 98%, inclusief één patiënt met een slechte therapietrouw die geen SVR4 behaalde. Bovendien werd een zeer snelle kinetiek waargenomen bij alle 60 patiënten, ongeacht genotype, met een virale belasting dichtbij of onder de ondergrens van kwantificering (LLOQ) na 4 weken behandeling, wat een 8-wekelijks behandelingsschema voor de combinatie van bemnifosbuvir en RZR ondersteunt. Alle 60 patiënten bereikten een virale belasting onder de LLOQ aan het einde van de behandeling. De combinatie was over het algemeen veilig en werd goed verdragen. Er waren geen geneesmiddelgerelateerde ernstige bijwerkingen, geen stopzettingen van de behandeling en de bijwerkingen waren meestal mild.
De Fase 2-studie is gericht op het beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van 8 weken behandeling met de combinatie van bemnifosbuvir en RZR bij behandelingsnaïeve HCV-geïnfecteerde patiënten, zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose. Het primaire eindpunt van het onderzoek is SVR12.
Naar verwachting zullen ongeveer 280 patiënten met HCV-infectie die geen behandeling nodig hebben, inclusief het lead-in cohort, worden ingeschreven in de Fase 2 studie. Het tweede deel van de studie zal naar verwachting 220 patiënten van alle genotypen omvatten. Momenteel wordt een uitgebreid geografisch gebied met ongeveer 50 klinische locaties in ongeveer 15 landen geactiveerd. De volledige inschrijving voor de studie zal naar verwachting medio 2024 voltooid zijn, met topline resultaten in het derde kwartaal van 2024. Fase 3 SUNRISE-3 Trial Enrollment Update: SUNRISE-3 is een wereldwijde, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, registrerende fase 3-studie waarbij bemnifosbuvir of placebo gelijktijdig met de lokaal beschikbare standaardzorg (SOC) wordt geëvalueerd. Het onderzoek heeft een groot wereldwijd bereik en richt zich op ongeveer 300 klinische onderzoekslocaties in de VS, Europa, Japan en de rest van de wereld. Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd om gedurende vijf dagen bemnifosbuvir 550 mg tweemaal daags (BID) of placebo BID te ontvangen. SUNRISE-3 is het enige fase 3-programma in hoog-risico COVID-19-patiënten met ziekenhuisopname als primair eindpunt.
Deze studie bestaat uit twee studiepopulaties op basis van het type SOC dat werd ontvangen: 1) bemnifosbuvir als monotherapie (primaire analyse), en 2) de "combinatie antivirale populatie," waarbij combinatietherapie wordt beoordeeld als de SOC andere compatibele antivirale geneesmiddelen tegen COVID-19 bevat (secundaire analyse).
De SUNRISE-3-patiëntenpopulatie omvat personen van 70 jaar (ongeacht andere risicofactoren), personen van 55 jaar met één of meer risicofactoren, personen van 50 jaar met twee of meer risicofactoren en personen van 18 jaar met specifieke risicofactoren, waaronder immuungecompromitteerde aandoeningen, ongeacht de COVID-19-vaccinatiestatus.
Het primaire eindpunt van de studie is ziekenhuisopname of overlijden door alle oorzaken tot en met dag 29 na de behandeling in de monotherapie-arm bij 2.200 patiënten. De studie omvat twee tussentijdse analyses door de DSMB om de veiligheid en futiliteit te beoordelen, uit te voeren na respectievelijk ongeveer 650 en 1350 evalueerbare patiënten, na voltooiing van dag 29 na de behandeling in de monotherapie-arm. Van bemnifosbuvir, een nucleotide polymeraseremmer, is aangetoond dat het in vitro ongeveer 10-voudiger actief is dan sofosbuvir (SOF) tegen een panel van laboratoriumstammen en klinische isolaten van HCV-genotypen 1-5. In vitro studies toonden aan dat bemnifosbuvir volledig actief bleef tegen met SOF-resistentie geassocieerde stammen (S282T), met een tot 58-voudig hogere werkzaamheid dan SOF. Het farmacokinetische (PK) profiel van bemnifosbuvir ondersteunt eenmaal daagse dosering voor de behandeling van HCV en bemnifosbuvir werd goed verdragen bij doses tot 550 mg voor een duur tot 8-12 weken bij gezonde en HCV-geïnfecteerde personen.
RZR, een orale NS5A-remmer, heeft zeer krachtige en pan-genotypische antivirale activiteit laten zien in preklinische (picomolaire reeks) en eerdere klinische onderzoeken. RZR is toegediend aan meer dan 1200 HCV-geïnfecteerde patiënten in dagelijkse doses tot 180 mg gedurende 12 weken en heeft een gunstig veiligheidsprofiel laten zien. Het PK-profiel van RZR ondersteunt een eenmaal daagse dosering. Bemnifosbuvir richt zich tegen de SARS-CoV-2 RNA polymerase (nsp12), een zeer geconserveerd gen dat verantwoordelijk is voor zowel de replicatie als de transcriptie van SARS-CoV-2. Bemnifosbuvir heeft een zeer goed geconserveerd gen. Bemnifosbuvir heeft een uniek werkingsmechanisme, met dubbele doelen bestaande uit ketenbeëindiging (RdRp) en nucleotityltransferase (NiRAN) remming, wat het potentieel heeft om een hoge barrière tegen resistentie te creëren. In-vitrogegevens bevestigden dat bemnifosbuvir werkzaam is met een vergelijkbare werkzaamheid tegen alle zorgwekkende en interessante varianten die zijn getest, waaronder de Omicron-subvarianten BA.4, BA.5, XBB en EG.5.1.