23andMe Holding Co. zal gegevens presenteren over haar twee klinische programma's, 23ME-01473 gericht tegen ULBP6, en 23ME-00610 gericht tegen CD200R1, op de American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2024, die plaatsvindt in San Diego, CA, 5-10 april 2024. 23ME-001473 (?1473) - Klinisch dubbel mechanisme monoklonaal antilichaam gericht tegen ULBP6: Belangrijkste feiten: 23andMe gebruikte zijn eigen database van menselijke genetische en gezondheidsinformatie om kiembaanvarianten van ULBP6 te ontdekken die geassocieerd zijn met een hoger risico op immuunziekten en een lager risico op kanker, wat wijst op het potentieel van ULBP6 als een nieuw immuno-oncologisch (I/O) geneesmiddeldoelwit.

De gegevens tonen ook aan dat oplosbaar ULBP6 een dominante immunosuppressor is in vergelijking met andere oplosbare NKG2D-liganden vanwege zijn hoogste bindingsaffiniteit voor NKG2D van alle NKG2D-liganden. 1473 is een anti-ULBP6 antilichaam met hoge affiniteit, versterkt met Fc-effector, dat de activering en het vermogen om tumorcellen te doden van natural killer (NK) en T-cellen herstelt door de dubbele mechanismen van NKG2D en Fc?RIIIa activering. Belangrijkste details: ULBP6 is een stress-geïnduceerd ligand dat is opgehoogd op het oppervlak van kankercellen en bindt aan de activerende immunoreceptor NKG2D die op NK- en T-cellen wordt aangetroffen.

ULBP6 kan van het celoppervlak van tumorcellen worden afgescheiden in een oplosbare vorm die fungeert als een immunosuppressieve lokstof om immuunsurveillance te omzeilen. Oplosbaar ULBP6 is verhoogd in plasma van kankerpatiënten. Van alle humane NKG2D-liganden vertoont ULBP6 de hoogste bindingsaffiniteit met NKG2D, wat correleert met de hoge potentie van oplosbaar ULBP6 in het onderdrukken van PBMC-gemedieerde interferongamma-secretie en het bevorderen van tumorcelgroei in vitro.

Expressieprofilering van ULBP6 in verschillende tumoren met behulp van The Cancer Genome Atlas en immunohistochemie laat een verhoogde expressie zien in plaveiselcelcarcinomen en een subset van adenocarcinomen. 1473's dubbele synergetische activering van NKG2D en Fc-RIIIa leidt tot optimale activering van NK-cellen, wat immuunsuppressie kan omkeren en resistentie tegen immuuncheckpoint-remmers als gevolg van het verlies van neoantigeenpresentatie in tumoren kan omzeilen. 1473 wordt momenteel geëvalueerd in een Fase I klinische studie voor patiënten met vergevorderde vaste tumoren (NCT06290388).

23ME-00610 - Monoklonaal antilichaam in klinische fase gericht tegen CD200R1: Belangrijkste feiten: CD200R1 is een dominant immuuncontrolepunt en wordt onderscheiden van PD-1, gebaseerd op zowel het expressiepatroon op tumorinfiltrerende immuuncellen van patiëntentumoren als het activeringspatroon op perifere mononucleaire bloedcellen van patiënten. De preklinische resultaten van 23andMe ondersteunen het potentieel van 23ME-00610 om te combineren met anti-PD-1 en antiangiogenica. Belangrijkste details: De prevalentie van CD200R1 en zijn ligand CD200 werd gekarakteriseerd op tumormonsters van patiënten met heldercellige niercelcarcinomen en sereuze ovariumcarcinomen.

CD200R1 komt algemeen tot expressie op tumor-infiltrerende immuuncellen, waaronder T-cellen en NK-cellen, terwijl expressie van PD-1 voornamelijk beperkt is tot T-cellen. 23ME-00610 verhoogde op differentiële wijze de afscheiding van interferongamma van perifere bloedmononucleaire cellen van kankerpatiënten ten opzichte van anti-PD-1, en 23ME-00610 verhoogde de anti-tumoractiviteit van zowel T- als NK-cellen. CD200/R1 is een onafhankelijke immunosuppressieve pathway van PD/L-1, met potentieel voor synergisme bij kankerpatiënten, gebaseerd op preklinische combinatiegegevens met primaire humane T-cellen.

CD200, het ligand van CD200R1, komt tot expressie op zowel tumorcellen als endotheelcellen, en een combinatie van anti-CD200 met anti-VEGF leidde tot remming van tumorgroei ten opzichte van afzonderlijke middelen in een preklinisch muismodel. 23ME-00610 bevindt zich momenteel in het Fase 2a gedeelte van een Fase 1/2a klinische studie (NCT05199272).