Ultragenyx Pharmaceutical Inc. heeft gegevens bekendgemaakt die aantonen dat behandeling met UX111 (ABO-102) AAV-gen-therapie resulteerde in snelle en aanhoudende verlaagde niveaus van heparaansulfaat (HS) in cerebrospinaal vocht (CSF) bij patiënten met het Sanfilippo-syndroom type A (MPS IIIA), en dat aanhoudende verlaging van de blootstelling aan HS in CSF na verloop van tijd gecorreleerd was met verbeterde cognitieve ontwikkeling op lange termijn. Deze gegevens zijn afkomstig van de modified intention to treat groep (mITT) in de centrale Transpher A studie (N=17). De resultaten van deze studie zullen samen met de aanvullende gegevens van de langetermijnfollow-upstudie voor deze proefpersonen worden gepresenteerd op de WORLDSymposium?

2024 20e jaarlijkse onderzoeksbijeenkomst die plaatsvindt van 4-9 februari in San Diego. Na behandeling met UX111 (3x1013 vg/kg) daalden de CSF-HS-niveaus bij alle patiënten binnen de eerste maand na behandeling. 8 van de 17 patiënten in de mITT-groep die 24 maanden na de behandeling bereikten, bereikten een totale gemiddelde procentuele afname ten opzichte van de uitgangswaarde van 51% (p <0,0001).

Een alternatieve manier om CSF-HS te beoordelen is door te kijken naar de afname in CSF HS blootstelling in de loop van de tijd na toediening van UX111 met behulp van tijd-genormaliseerde oppervlakte onder de curve (AUC). De 17 patiënten in de mITT groep hadden een gemiddelde follow-up duur van 29 maanden (bereik = 11,3-60 maanden). Er was een gemiddelde afname in CSF HS blootstelling van 63% (p < 0,0001) bij gebruik van tijdgenormaliseerde AUC.

Dit type analyse omvat alle post-baseline verlagingen in CSF-HS die beschikbaar waren op het moment dat de gegevens werden afgesloten (augustus 2023) en maakt een robuuste kwantificering mogelijk van het behandelingseffect van UX111 op de vermindering van toxische CSF HS blootstelling in de loop van de tijd. De cognitieve functie werd gemeten met behulp van ruwe scores van de Bayley-III (BSITD-IIID) en er werd een geschatte jaarlijkse mate van verandering (EYC) berekend om de patiëntspecifieke mate van verandering in ruwe BSITD-III cognitieve scores na behandeling met UX111 weer te geven. Ten tijde van de afsluiting van de gegevens vertoonden de individuele EYC in ruwe cognitieve scores een positief veranderingspercentage, wat duidde op stabiliteit of winst ten opzichte van de uitgangswaarde bij 16 van de 17 patiënten tijdens de verwachte periode van plateau tot achteruitgang, gedefinieerd als >30 maanden oud.

Er was een statistisch significante correlatie tussen de CSF HS blootstelling en de EYC in cognitieve ruwe score, die behouden bleef met en zonder aanpassing voor leeftijd, wat resulteerde in een Spearman's Rank Order Correlatiecoëfficiënt van respectievelijk -0,64 (p=0,0076) en -0,72 (p=0,0011). Meer specifiek hadden 15 van 17 patiënten zowel een vermindering in toxische CSF HS blootstelling als een verbetering in cognitieve functie. De meest frequent gemelde behandelingsgerelateerde bijwerkingen tot nu toe waren verhogingen van leverenzymen en de meeste van deze bijwerkingen waren mild (graad 1) of matig (graad 2) in ernst.

Het enige behandelingsgerelateerde ongewenste voorval = Graad 3 dat tot op heden is gemeld, was een voorval van verhoogde alanine aminotransferase (ALT) dat oploste, wat een bekend effect is van AAV gentherapie. De Transpher A studie heeft 28 patiënten ingeschreven en behandeld in 3 dosiscohorten op 5 locaties in 3 landen. De hoge dosis Cohort 3 (3x1013 vg/kg) bestaat uit 22 patiënten, waarvan er 17 in de mITT groep zitten. De mITT-groep wordt gedefinieerd als patiënten van 0-2 jaar oud, of patiënten ouder dan 2 jaar met een cognitieve ontwikkelingsquotiënt van 60 of hoger op het moment van inschrijving.

Deze patiënten kregen de hoogste dosis UX111. Proefpersonen die de Transpher A-studie voltooiden, werden uitgenodigd om zich in te schrijven voor een vervolgstudie op lange termijn. Bij het afsluiten van de gegevens waren 15 van de 17 patiënten minstens 2,5 jaar oud en 6 van de 17 waren ouder dan 5 jaar.

De gemiddelde duur van de follow-up na de behandeling was 29 maanden. Beide onderzoeken lopen nog en de patiënten zullen nog minstens 5 jaar gevolgd worden na behandeling met UX111.