Sangamo Therapeutics, Inc. kondigde preklinische gegevens aan van zijn gepatenteerde adeno-geassocieerd virus (AAV) capsid-variant, STAC-BBB, die robuuste penetratie van de bloed-hersenbarrière (BBB) en sterke transgene expressie in het hele centrale zenuwstelsel (CZS) van NHP's aantoonde bij intraveneuze toediening in klinisch relevante doses, en daarmee de resultaten overtrof die Sangamo verkreeg voor andere bekende neurotrope capsid-varianten die in de studie werden geëvalueerd. Belangrijk is dat krachtige repressie van doelgenen werd waargenomen in hersencellen die de zinkvingerlading uitdrukken, wat aangeeft dat STAC-BBB de ontwikkeling van genomische geneesmiddelen mogelijk zou kunnen maken voor de behandeling van een breed scala aan neurologische ziekten. Sangamo is van plan om de nieuwe STAC-BBB-capside te gebruiken in haar eigen prionziekte- en tauopathieprogramma. Daarnaast kan STAC-BBB mogelijk meerdere neurologische epigenetische regulatie programma's ontsluiten die door Sangamo gepauzeerd waren in afwachting van de identificatie van een geschikte capsule, inclusief programma's die eerder in ontwikkeling waren onder Sangamo's voormalige samenwerkingsovereenkomsten met Biogen en Novartis.

Sangamo onderzoekt mogelijkheden om de ontwikkeling van deze programma's intern te hervatten, afhankelijk van de ontvangst van voldoende financiering, of met nieuwe potentiële medewerkers. Samenvatting van de preklinische gegevens van STAC-BBB In studies bij NHP's, intraveneus toegediend in klinisch relevante doses, toonde STAC-BBB zijn potentieel om een toonaangevende neurotrope capsule te zijn. Hoogtepunten zijn onder andere: Brede dekking van de hersenen.

Robuuste penetratie van de BBB en wijdverspreide transgene expressie in de hersenen, inclusief belangrijke gebieden die een rol spelen bij menselijke neurologische ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS), de ziekte van Huntington en prionziekten. Toonaangevend hersentropisme. Toonde 700-voudig hogere transgene expressie in neuronen in vergelijking met het benchmark capsid AAV9 en presteerde beter dan alle andere bekende gepubliceerde neurotrope capsid-varianten die in de studie werden geëvalueerd.

Wijdverspreide neuronale transductie bij alle dieren. STAC-BBB zorgde voor een krachtige expressie van zinkvingerlading in neuronen, het belangrijkste celtype voor de behandeling van neurologische aandoeningen. Bovendien waren de resultaten dosisafhankelijk en consistent voor alle NHP's in het onderzoek.

Krachtige en wijdverspreide onderdrukking van doelgenen. Capside-geschikte toediening van zinkvinger payloads resulteerde in de repressie van prion- en tau-genen in belangrijke hersengebieden, wat het potentieel aantoont voor het wijzigen van de ziekteprogressie bij prionziekten en verschillende tauopathieën. Visualisatie van genexpressie in individuele hersencellen met RNAscope liet een zeer krachtige onderdrukking van tau zien in neuronen die de zinkvingerlading in meerdere hersengebieden tot expressie brachten.

Gewenste de-targeting van de lever en andere perifere organen. Er werd aangetoond dat de biodistributie van het kapside verrijkt was in het CZS en dat de lever, de achterwortelganglia (DRG) en andere perifere organen niet getarget werden. Dit biodistributieprofiel aangetoond door STAC-BBB is optimaal voor een AAV-gebaseerde behandeling van neurologische aandoeningen.

Gunstig veiligheidsprofiel. STAC-BBB werd goed verdragen in NHP's, zonder noemenswaardige behandelingsgerelateerde pathologische bevindingen in de hersenen, het ruggenmerg of perifere weefsels. Fabriceerbaar met behulp van standaardprocessen en op schaal.

Het bedrijf gelooft dat STAC-BBB op commerciële schaal kan worden geproduceerd met behulp van standaard celkweek- en zuiveringsprocessen, oplosbaar is met behulp van bekende hulpstoffen en gekarakteriseerd kan worden met behulp van beschikbare analyses. Sangamo verwacht in het vierde kwartaal van 2024 een IND aanvraag in te dienen voor haar Nav1.7 programma voor chronische neuropathische pijn, dat gebruik maakt van een intrathecaal toegediende capside, en in het vierde kwartaal van 2025 een CTA aanvraag in te dienen voor haar prionziekte programma, dat naar verwachting gebruik zal maken van de STAC-BBB capside, elk onder voorbehoud van aanvullende financiering. Sangamo is ook van plan om de ontwikkeling van haar tau programma te hervatten door gebruik te maken van het STAC-BBB capside, met een IND indiening die verwacht wordt in het vierde kwartaal van 2025.