Sangamo Therapeutics, Inc. kondigt bijgewerkte voorlopige gegevens aan van de Fase 1/2 STAAR klinische studie waarin isaralgagene civaparvovec, of ST-920, een gentherapieproductkandidaat voor de behandeling van de ziekte van Fabry, wordt geëvalueerd. In het klinische gentherapieprogramma voor de ziekte van Fabry dat tot nu toe bekend is, lieten de gegevens van 24 patiënten vanaf de sluitingsdatum van de gegevens nog steeds duurzame veiligheid en voorlopige werkzaamheid zien, die het potentieel van isaralgagene civaparvovec als een eenmalige behandelingsoptie voor de ziekte van Fabry blijven onderstrepen. Bijgewerkte resultaten van Fase 1/2 STAAR-onderzoek: Op de afsluitdatum van de gegevens van 19 september 2023 waren 24 patiënten gedoseerd; op de behandelingsdatum gebruikten 13 (54%) ERT en 10 (42%) hadden lichte tot matige nierdisfunctie bij baseline.

Veiligheid: Isaralgagene civaparvovec werd over het algemeen goed verdragen. De meest voorkomende bijwerkingen waren pyrexie, hoofdpijn, COVID-19, vermoeidheid en nasofaryngitis (meerderheid graad 1/2, met één graad 3 pyrexie). Er traden na de toediening geen LFT-hoogtes op waarvoor steroïden nodig waren.

Volgens protocol werden er geen profylactische steroïden of andere immunomodulerende middelen toegediend. Werkzaamheid (alle gedoseerde patiënten): Patiënten die behandeld werden in de fase van dosisescalatie en dosisuitbreiding vertoonden een aanhoudende, verhoogde expressie van ?-Gal A-activiteit gedurende drie jaar bij de langst behandelde patiënt. De ERT-naïeve of pseudo-naïeve patiënten die de dosis (2,63 x 1013) kregen, vertoonden aanhoudende, suprafysiologische ?-Gal A-activiteit tot bijna 500 dagen, waarbij de verlagingen van de plasmaglobotriaosylsphingosinespiegels (lyso-Gb3) werden gezien bij de proefpersonen met de niveaus bij baseline.

Alle 12 patiënten die het onderzoek begonnen met ERT en vervolgens van ERT werden gehaald, bleven van ERT af op de afsluitdatum van de gegevens van 19 september 2023. 11 van deze patiënten bleven tot 19 maanden suprafysiologische niveaus van -Gal A activiteit vertonen voor de langst behandelde patiënt, waarbij één patiënt fysiologische niveaus behield. Bij de acht met ERT behandelde patiënten die de dosis (2,63 x 1013) kregen, bleven de plasmalyso-Gb3-spiegels stabiel na het stoppen met ERT gedurende maximaal één jaar.

Progressieve orgaanbeschadiging gekoppeld aan immunogeniciteit blijft een probleem met ERT. Zeven patiënten hadden bij aanvang meetbare titers van totale antilichamen (Ab) of neutraliserende antilichamen (Nab) tegen ?-Gal A geassocieerd met ERT. Na de dosering daalden de totale Ab- of NAb-titers aanzienlijk bij alle zeven patiënten en werden ondetecteerbaar bij vijf, oftewel 71% van de patiënten.

Isaralgagene civaparvovec induceerde geen anti-?-Gal A-antilichamen bij seronegatieve patiënten. Werkzaamheid (13 patiënten werden 12 maanden of langer gevolgd): De nierfunctie bleef stabiel, zoals blijkt uit een gemiddelde geschatte helling van de glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) op jaarbasis van -0,915 ml/min/1,73m2/jaar. Statistisch significante verbeteringen in de ernst van de ziekte werden gerapporteerd in de Fabry Outcome Survey aanpassing van de Mainz Severity Score Index (FOS-MSSI) leeftijdsgecorrigeerde score op week 52 (p=0,0269).

Bij vier patiënten verbeterde de algehele FOS-MSSI-ziektecategorie (bijv. verbetering van 'Matig' naar 'Mild' in de categorisering van de ziekte van Fabry ten opzichte van hun uitgangscategorie) op week 52. Drie van deze patiënten gebruikten ERT. Drie van deze personen gebruikten ERT bij aanvang, wat het potentiële klinische voordeel van isaralgagene civaparvovec ten opzichte van de momenteel goedgekeurde standaardbehandeling aantoont. Er werden significante verbeteringen in de korte vorm-36 (SF-36) QoL-scores gerapporteerd, met gemiddelde veranderingen in de scores voor de algemene gezondheid en de fysieke component van respectievelijk 10,5 (p=0,0158) en 4,395 (p=0,0140) op week 52.

Voor de context: een verandering van 3 tot 5 punten op een SF-36 score is het minimaal klinisch belangrijke verschil. Significante verbeteringen in de gastro-intestinale symptoombeoordelingsschaal (GSRS) ten opzichte van de uitgangswaarde werden ook gerapporteerd op week 52 (p=0,0226). Het bedrijf is van mening dat deze gegevens het potentieel ondersteunen van isaralgagene civaparvovec als veelbelovende nieuwe behandelingsoptie voor eerder behandelde en onbehandelde patiënten met de ziekte van Fabry.

Sinds de afsluitdatum van de gegevens op 19 september 2023 zijn er nog vier patiënten gedoseerd in de uitbreidingsfase, waardoor het totaal op 28 behandelde patiënten komt, en is er nog één patiënt van ERT gehaald. Alle 13 patiënten die van ERT zijn gehaald, zijn nog steeds van ERT af per 5 februari 2024. Screening en inschrijving zijn voltooid in de Fase 1/2 STAAR-studie en de dosering van de resterende ingeschreven patiënten wordt verwacht in de eerste helft van 2024.

Het bedrijf stelt extra investeringen in de planning van een registratiestudie uit totdat een samenwerkingsverband of financiering is verkregen. Productieve besprekingen met de Amerikaanse FDA en andere gezondheidsautoriteiten over trajecten naar registratie worden voortgezet. Daarnaast zullen een andere mondelinge presentatie en posterpresentatie op WorldSymposiumTM farmacologische en veiligheidsgegevens van het niet-klinische werk van het bedrijf voor isaralgagene civaparvovec laten zien.

De gegevens toonden suprafysiologische plasma- en lever ?-Gal A-activiteit aan in muismodellen, ter ondersteuning van Fase 1/2 en mogelijke Fase 3 klinische dosering.