Regulus Therapeutics Inc. kondigde positieve toplineresultaten aan van het tweede cohort patiënten in de Fase 1b MAD-studie van RGLS8429 voor de behandeling van ADPKD. De Fase 1b MAD-studie is een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek waarin de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek (PK/PD) van RGLS8429 bij volwassen patiënten met ADPKD worden geëvalueerd. Het onderzoek evalueert de behandeling met RGLS8429 op drie verschillende, op gewicht gebaseerde dosisniveaus, inclusief het meten van veranderingen in urine polycystines 1 en 2 (PC1 en PC2), voor lengte gecorrigeerd totaal niervolume (htTKV), cyste-architectuur en algehele nierfunctie.

PC1 en PC2 zijn de eiwitproducten van de PKD1- en PKD2-genen en er is aangetoond dat ze een omgekeerde correlatie hebben met de ernst van de ziekte. Het derde cohort wordt gedoseerd met 3mg/kg RGLS8429 of placebo om de andere week gedurende drie maanden. Het bedrijf heeft onlangs een vierde cohort toegevoegd voor een open-label vaste dosis van 300 mg RGLS8429, om de week gedoseerd gedurende drie maanden.

Op basis van de resultaten van dit tweede cohort is het bedrijf van plan om het protocol te wijzigen om de steekproefgrootte te vergroten tot maximaal 30 patiënten. Naast PC1 en PC2 en veiligheid zullen ook beeldvormingsbiomarkers worden geëvalueerd. In het tweede cohort werden 14 patiënten 3:1 gerandomiseerd om gedurende drie maanden ofwel 2 mg/kg RGLS8429 ofwel placebo om de andere week te ontvangen.

RGLS8429 werd goed verdragen en er waren geen veiligheidsbevindingen die aanleiding gaven tot bezorgdheid. Er werd duidelijk bewijs van een mechanistische dosisrespons bij een dosisniveau van 2 mg/kg op basis van de urinaire PC1- en PC2-polycystinespiegels waargenomen. Urinemetingen van PC1 en PC2 toonden een grotere biologische activiteit aan van RGLS8429 bij 2mg/kg in vergelijking met 1mg/kg en placebo, die het duidelijkst was na 3 maanden dosering.

Verkennende resultaten van op beeldvorming gebaseerde biomarkers waren bemoedigend, waarbij 3 patiënten met de hoogste toenames in PC1 en PC2 verminderingen in htTKV >4% hadden, met overeenkomstige verminderingen in het totale niercystevolume (TKCV). Deze gegevens suggereren een potentiële impact op htTKV en TKCV, die het bedrijf verder zal onderzoeken bij hogere doses in cohort 3 en 4. De lopende Fase 1b-studie evalueert de dosering van RGLS8429 bij 3 mg/kg in cohort 3 en zal een vaste dosis van 300 mg onderzoeken in cohort 4, die een hogere blootstelling zal bieden bij een groter aantal patiënten op basis van het verwachte lichaamsgewicht. Daarnaast heeft het bedrijf onlangs een Type D-vergadering met de FDA gehouden om de versnelde goedkeuringsroute te bespreken.

De vergadering was constructief en bevestigt het potentieel voor een versnelde goedkeuringsprocedure op basis van één fase 2-studie van RGLS8429 voor de behandeling van ADPKD.