Antisense Therapeutics Limited meldde eerste positieve spierfunctiegegevens van een DMD mdx dierstudie waarin het gebruik van de combinatie van antisense (ASO) tegen CD49d met een dystrofine exon skipping restauratiemedicijn werd beoordeeld. Het gebruik van de combinatie verbeterde de specifieke maximale kracht van de extensor digitorum longus (EDL) spier, een onderbeenspier, en de excentrische spierkracht die overbleef na geïnduceerde schade aan de EDL. Deze functionele gegevens ondersteunen het potentiële gebruik van ATL1102 in combinatie met geneesmiddelen voor dystrofineherstel om de therapeutische resultaten bij patiënten met DMD te verbeteren.

In het kader van de samenwerkingsovereenkomst voor onderzoek met het Murdoch Children's Research Institute (MCRI), werden zes groepen DMD mdx muizen (n=8 per groep) gedurende 6 weken behandeld met antisense oligonucleotide tegen CD49d (muizenequivalent van ATL1102), of controle oligonucleotide mismatch of zoutoplossing behandelingen, of het morpholino exon skipping dystrofine herstel geneesmiddel alleen en in combinatie. De spierfysiologie van de EDL werd beoordeeld op krachtparameters, waaronder de specifieke maximumkracht en de krachtafname na 1 tot 10 excentrische (verlengende) contracties, waarbij telkens spierschade werd geïnduceerd door de spier met 10% uit te rekken. De EDL is 1 van de 4 spieren aan de voorzijde van het onderbeen die als functie hebben de voet bij de enkel om te keren.

Een andere van deze spieren is de tibialis anterior (TA) waarop de ASO tegen CD49d eerder een voordeel heeft gemeld bij het verminderen van excentrische spierschade bij mdx-muizen. De combinatie van ASO tot CD49d en morfolino exon skipping verbeterde de specifieke maximale kracht (de maximale kracht gecorrigeerd voor grootte/massa en doorsnede van de EDL-spier) en zowel de excentrische spierkracht die overblijft na een enkele en 10 herhaalde verlengingscontracties met statistisch significante effecten in vergelijking met de controle met een zoutoplossing. Deze combinatie na de 10 herhaalde verlengingscontracties vertoonde ook een significant effect (P < 0,001) in vergelijking met het alleen gebruikte exon skipping-medicijn en het samen met de controle-oligo gebruikte exon skipping-medicijn.

Bovendien vertoonde de ASO tegen CD49d een significant effect in vergelijking met de zoutoplossing en de controle-oligo. Het morfolino exon skipping-geneesmiddel vertoonde een significant effect in vergelijking met de controle met een zoutoplossing. Een voorlopige octrooiaanvraag met de titel "Combinatie van samenstellingen en methoden voor de behandeling van spierdystrofie" zal worden ingediend voor het gebruik van de combinatie van ASO tegen CD49d en het morfolino exon skipping geneesmiddel om bescherming te verkrijgen van de combinatie van ATL1102 met de dystrofineherstel/exon skipping geneesmiddelen tot 2044, ruim na de octrooiduur van de geregistreerde dystrofineherstel geneesmiddelen.

Met name de dystrofineherstellende geneesmiddelen moeten in gecontroleerde klinische studies nog een vertraging van het verlies van de mobiliteit aantonen die verder gaat dan het gebruik van corticosteroïden, wat de klinische behoefte aan een meer doeltreffende therapeutische aanpak onderstreept. Er zijn spier-RNA- en eiwitmonsters geïsoleerd uit de quadricepsspier van de mdx-muizen voor analyse van de dystrofine-niveaus in de spier om te bepalen of er hogere niveaus worden waargenomen bij gebruik van de combinatie dan bij gebruik van het dystrofine-herstelmiddel alleen. Cellulaire markers van ontsteking en fibrose, waaronder die welke zijn waargenomen in de ATL1102 DMD Fase II studie, zullen ook worden beoordeeld om de mogelijke mechanismen die hierbij betrokken zijn op te helderen.

De resultaten van deze analyse worden verwacht voor het einde van het eerste kwartaal van het lopende jaar 2023.