MEI Pharma, Inc. heeft een update aangekondigd van de fase 1-studie waarin voruciclib, een oraal toegediende cycline-afhankelijke kinase 9 (oCDK9o)-remmer, wordt geëvalueerd bij patiënten met recidief en refractaire (oR/Ro) acute myeloïde leukemie (oAMLo) of B-cel maligniteiten. Deze resultaten tonen aan dat voruciclib alleen of in combinatie met venetoclax (Venclexta®), een BCL2-remmer, vanaf het afsluiten van de gegevens over het algemeen goed werd verdragen zonder significante myelosuppressie. De resultaten toonden verder bemoedigende klinische activiteit aan bij zwaar voorbehandelde patiënten die voruciclib alleen en op het initiële dosisniveau in combinatie met venetoclax kregen toegediend.

Deze vroege resultaten zijn consistent met het veronderstelde vermogen van voruciclib om MCL-1 te remmen via CDK 9-remming om een veel voorkomend venetoclax-resistentiemechanisme aan te pakken. Dosisescalatie wordt voortgezet in de voruciclib en venetoclax combinatie-arm in patiënten met R/R AML. De fase 1-studie is een open-label 3+3 dosisescalatie- en uitbreidingsstudie in twee fasen waarin voruciclib wordt geëvalueerd als monotherapie en in combinatie met venetoclax, een BCL-2-remmer.

De primaire doelstellingen van het onderzoek zijn het bepalen van de veiligheid en de biologisch effectieve dosis van voruciclib monotherapie of voruciclib in combinatie met venetoclax. Secundaire doelstellingen van het onderzoek omvatten de beoordeling van de voorlopige werkzaamheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en biomarkers van voruciclib monotherapie of voruciclib in combinatie met venetoclax. De eerste fase van de studie evalueerde de dosis en het schema van voruciclib als single-agent bij patiënten met recidief en refractaire (oR/Ro) acute myeloïde leukemie (oAMLo) of B-cel maligniteiten na falen of standaardtherapieën.

Fase 2 van de studie evalueert voruciclib in combinatie met venetoclax in standaarddosis bij patiënten met R/R AML. Aan deel 1, de voruciclib monotherapie dosisescalatie/uitbreidingsfase van de studie, namen 40 patiënten deel met R/R AML en B-cel maligniteiten, waarvan de eerste 16 dagelijks continu werden gedoseerd met 50 en 100 mg en de volgende 24 met een intermitterend schema (14 opeenvolgende dagen therapie in een cyclus van 28 dagen) met 100, 150 en 200 mg. Alle patiënten waren zwaar voorbehandeld met een mediaan van 3 eerdere behandelingen (tussen 1 en 7).

De meest voorkomende (=5% van alle patiënten) bijwerkingen in verband met voruciclib waren diarree (15%), misselijkheid (10%) en vermoeidheid (7,5%), alle met een score van 1 of 2. Bij het intermitterende doseringsschema dat voor verdere ontwikkeling werd geselecteerd, werden geen dosisbeperkende toxiciteiten (oDLTo) waargenomen, waren er geen geneesmiddelgerelateerde toxiciteiten van graad 3 of hoger en werd de dosisescalatie gestopt bij 200 mg vóór het bereiken van de maximaal getolereerde dosis (oMTDo) omdat de plasmaconcentraties niveaus bereikten die voldoende werden geacht voor doelremming. Van de 10 AML-patiënten die werden behandeld met de hoogste geëvalueerde dosis, 200 mg per dag volgens het intermitterende schema, was het ziektecontrolepercentage onder deze patiënten 50%, met een mediane behandelingsduur van 72 dagen (tussen 27 en 127 dagen). Deel 2 van de studie evalueert momenteel de combinatie van voruciclib en venetoclax bij patiënten met R/R AML.

Bij het eerste cohort in de dosisescalatiefase waren 6 patiënten betrokken die gedurende 14 dagen om de dag 50 mg voruciclib kregen toegediend, gevolgd door 14 dagen geen therapie in een cyclus van 28 dagen, plus venetoclax in standaarddosis. Alle patiënten waren zwaar voorbehandeld met een mediaan van drie eerdere therapieën. Opmerkelijk is dat alle patiënten eerder vooruitgang boekten na behandeling met venetoclax.

Er werden geen DLT's of overlappende beenmergtoxiciteiten waargenomen. Het ziektecontrolepercentage bedroeg 50%, waaronder één patiënt die 5 eerdere behandelingen had ondergaan, waaronder stamceltransplantatie, en die een gedeeltelijke respons bereikte na de 1e therapiecyclus, en een 2e patiënt met stabiele ziekte en een verminderde behoefte aan transfusie. De Safety Review Committee van de studie gaf toestemming voor inschrijving op het volgende dosisniveau: 50 mg dagelijks toegediend gedurende 14 opeenvolgende dagen, gevolgd door 14 dagen geen therapie in een cyclus van 28 dagen.