MEI PHARMA, INC. MEI Pharma, Inc. meldt de start van de inschrijving voor een uitbreidingscohort van 12 patiënten in de lopende fase 1-studie waarin voruciclib, een experimentele selectieve orale cycline-afhankelijke kinase 9-remmer, wordt geëvalueerd in combinatie met venetoclax (Venclexta®), een remmer van B-cellymfoom 2, bij patiënten met recidief en refractair acute myeloïde leukemie. De Safety Review Committee adviseerde om het uitbreidingscohort te starten na het waarnemen van anti-leukemische activiteit in meerdere zwaar voorbehandelde patiënten in de dosisescalatiecohorten, inclusief responsen, verwachte dalingen in myeloïde leukemie celdifferentiatie-eiwit in beschikbare patiëntenmonsters, geen overlappende toxiciteit of dosisbeperkende toxiciteit, en gunstige veiligheidsresultaten tot op heden. De Fase 1-studie is een open-label 3+3 dosisescalatie- en uitbreidingsstudie in meerdere fasen waarin voruciclib, een orale CDK9-remmer, wordt geëvalueerd als monotherapie en in combinatie met venetoclax, een BCL2-remmer.
De eerste fase van het onderzoek evalueerde de dosis en het schema van voruciclib als enkelvoudig middel bij patiënten met AML of B-cel maligniteiten na falen van standaardtherapieën. Deze fase is voltooid. De tweede fase van het onderzoek, waarin voruciclib wordt geëvalueerd in combinatie met venetoclax in standaarddosis bij patiënten met R/R AML, heeft de inschrijving voltooid voor de dosisescalatiecohorten waarin zeven voruciclib-doseringsniveaus worden geëvalueerd, van 50 mg om de andere dag tot 300 mg dagelijks gedurende twee weken in een cyclus van vier weken.
Het onderzoek is momenteel bezig met de inschrijving van een uitbreidingscohort van 12 patiënten waarin voruciclib wordt geëvalueerd, toegediend met 300 mg per dag gedurende twee weken in een cyclus van vier weken in combinatie met venetoclax. Gezien de tolerantieresultaten voor de combinatie tot nu toe, zal een andere tak van het onderzoek oplopende doses voruciclib evalueren die gedurende drie weken in een cyclus van vier weken in combinatie met venetoclax worden toegediend om de dosisintensiteit te verhogen en mogelijk de respons van de patiënt te optimaliseren. In totaal schreven 29 patiënten met R/R AML, mediaan 67 jaar (spreiding 34-89), zich in voor de dosisescalatiefase van het onderzoek waarin voruciclib in combinatie met venetoclax werd geëvalueerd.
Deze patiënten waren over het algemeen zwaar voorbehandeld; het mediane aantal eerdere therapieën was 3 (bereik 1-7), en 15 (52%) patiënten hadden =3 eerdere lijnen. Bijna alle patiënten (28/29) werden in een eerdere therapielijn met venetoclax behandeld. Daarnaast bevonden 21 (72%) patiënten zich in een ongunstige 2017 ELN Risicocategorie vanwege ongunstige cytogenetica en moleculaire mutaties.
De primaire doelstellingen van het onderzoek zijn het bepalen van de veiligheid en biologische effectieve dosis van voruciclib monotherapie of voruciclib in combinatie met venetoclax. Secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn het beoordelen van de voorlopige werkzaamheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en biomarkers van voruciclib monotherapie of voruciclib in combinatie met venetoclax. Combinatie voruciclib plus venetoclax: Voruciclib in doses tot 300 mg toegediend op 14 opeenvolgende dagen in een cyclus van 28 dagen in combinatie met venetoclax in standaarddosis werd goed verdragen zonder dat er dosisbeperkende toxiciteiten werden waargenomen.
De maximaal getolereerde dosis voruciclib toegediend volgens dit schema met venetoclax is niet vastgesteld. Er waren geen stopzettingen als gevolg van geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen. Tot op heden is er geen bewijs van overlappende toxiciteit waargenomen.
De meest voorkomende (=5% van de patiënten) graad 3 bijwerkingen waren myelosuppressie geassocieerd met AML. Slechts 1 patiënt had een niet-hematologische graad 3 geneesmiddel-gerelateerde bijwerking (diarree). Combinatie van Voruciclib en Venetoclax: Eerste werkzaamheidsgegevens Bij de 20 patiënten die voruciclib kregen toegediend in een dosis van 100 mg of meer, bereikten drie patiënten een respons, waaronder twee patiënten die een complete respons bereikten met onvolledig hematologisch herstel (CRi) en één patiënt die een morfologische leukemievrije staat (MLFS) bereikte, in beide gevallen nadat venetoclax in een eerdere behandelingslijn was ontvangen.
Respons duurde 7 maanden bij één patiënt, 5 maanden en aanhoudend bij de tweede patiënt, en de derde patiënt werd verwezen naar stamceltransplantatie. Nog eens 14 patiënten hadden een stabiele ziekte die bij 5 patiënten meer dan 90 dagen aanhield. Bij patiënten die voruciclib kregen toegediend in een dosis van 100 mg of meer, tonen de eerste resultaten van correlatieve biomarkertests van beschikbare monsters van patiënten die met de combinatie werden behandeld, de verwachte afname van Mcl-1 aan. Verder toonden de beschikbare analyses van de cohorten voor dosisescalatie een dosisgerelateerde afname van Mcl-1 aan. Dalingen in Mcl-1 zijn consistent met het bekende werkingsmechanisme van CDK9, dat Mcl-1 reguleert.
