Kura Oncology, Inc. geeft een update over een Fase 1/2 First-in-Human studie van de Menin-KMT2A (MLL) remmer Ziftomenib (KO-539) in patiënten met teruggevallen of refractaire acute myeloïde leukemie. Histon-lysine-N-methyltransferase 2A (KMT2A) is een centrale regulator van doelgenen die leukemogene transformatie aansturen. KMT2A herschikkingen (KMT2Ar) en nucleofosmin 1 mutaties (NPM1m), stichtende gebeurtenissen in leukemie, komen voor in respectievelijk 5-10% en 30% van de acute myeloïde leukemie (AML) patiënten (pts).

KMT2Ar functioneert in een eiwitcomplex dat menin nodig heeft om epigenetische ontregeling in AML te veroorzaken. KMT2Awt-menin werkt ook samen met NPM1m en veroorzaakt ontregeling van een overlappende reeks leukemogene genen die afhankelijk zijn van KMT2A-menin interactie. Aldus is er een sterke reden om zich te richten op menine in KMT2Ar/NPM1m AML.

Bij P1a dosisescalatie werden 30 volwassen patiënten met R/R AML ingeschreven, ongeacht het genotype. De patiënten kregen 50-1000 mg ziftomenib om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en anti-leukemische activiteit te beoordelen. De mediane leeftijd was 65,5 jaar (range [r] 22-85); 33%/13% had KMT2Ar/NPM1m AML.

De patiënten hadden een mediaan van 3 eerdere behandelingen (r 1-10), waarbij 17% = 1 eerdere stamceltransplantatie (SCT) had. In P1a waren de treatment-emergent adverse events (TEAE's) = graad (Gr) 3 bij = 10% van alle pts (N=30) anemie, pneumonie (27%); neutropenie (17%); trombocytopenie (13%); febriele neutropenie, verminderde eetlust (10%). Er deden zich twee dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) voor: pneumonitis (400 mg), differentiatiesyndroom (DS, 1000 mg); volgens protocol resulteerde de DLT bij 1/1 pt op 1000 mg in de-escalatie.

Klinisch voordeel met ziektecontrole (bijv. afnemende blast counts [BC] of behoefte aan hydroxyurea) trad op bij alle dosisniveaus. Bij 100 mg werd 1 complete remissie (CR) waargenomen bij een patiënt met SETD2-, RUNX1-mutaties. Bij 200 mg reageerden de 2 NPM1m-patiënten (1 ondervond een CR zonder meetbare restziekte [MRD-] met een duur van > 100 weken (lopend), en 1 had een morfologische leukemievrije toestand [MLFS]).

Bij 600 mg had 1 van de 2 KMT2A-patiënten een stabiele ziekte met significant verminderde BC gedurende >4 maanden. P1b-dosisvalidatie onderzocht 2 P1a-doses (200/600 mg) bij 24 patiënten met KMT2Ar/NPM1m AML om een optimale biologisch actieve dosis te bepalen. KMT2Ar/NPM1m-patiënten die werden gerandomiseerd naar 200/600 mg waren 9/3 en 6/6. De mediane leeftijd was 46 jaar (r 31-82), 62,5/37,5% had KMT2Ar/NPM1m AML, en 33% had =1 eerdere SCT.

De 200/600mg-patiënten hadden een mediaan van 2,5/4 eerdere therapieën (r 1-12/2-8). In P1b waren TEAEs = Gr 3 in = 10% van alle pts (N=24) anemie, febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie (elk 25%); DS, leukocytose (elk 17%); sepsis, leukopenie (elk 13%). Bij 200 mg (N=12) waren de TEAE's = Gr 3 in = 10% neutropenie, trombocytopenie (elk 33%); febriele neutropenie, anemie, sepsis (elk 25%); DS, leukocytose, ademhalingsfalen (elk 17%).

Bij 600 mg (N=12) waren de TEAE's = Gr 3 in = 10% febriele neutropenie, anemie (elk 25%); DS, leukocytose, neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, diarree (elk 17%). Het on target effect van DS trad op bij 7 P1b-patiënten. Bij 200 mg waren er 3 KMT2A pts, waarvan 2 events = Gr 3 waaronder 1 sterfgeval.

Van de 4 pts bij 600 mg waren er 2 Gr 3 (elk 1 KMT2A/NPM1), en 2 Gr 2 (elk 1 KMT2A/NPM1). Sinds de invoering van de DS Guidance is de ernst van de gerapporteerde DS-gebeurtenissen afgenomen. De klinische werkzaamheid van P1b was dosisafhankelijk.

Bij 200 mg werden veranderingen in beenmergmorfologie (BM) en stabiele/afnemende BC gezien. Drie patiënten werden geëscaleerd naar 600 mg met verbetering: 1 behaalde een BM BC < 5% en significante vermindering van extramedullaire ziekte met hoge belasting ondanks persistentie van een klein ziektereservoir; 1 had significant verminderde BC en ziektecontrole; 1 bereikte MLFS en blijft in behandeling. Bij 600 mg had 25% van de P1b-patiënten een beste respons van CR/CR met gedeeltelijk hematologisch herstel (CRh); 33,3% van de NPM1m-patiënten bereikten CR/CRh.

Samengesteld CR was 33% met 75% MRD-. Totale respons (ORR) was 42%. Patiënten met DS hadden een ORR van 75%.

Bij het afsluiten van de gegevens bleef 50% van de patiënten in behandeling. In het algemeen toonden de resultaten van P1a een hanteerbaar veiligheidsprofiel en een voorlopige werkzaamheid die de P1b-doseringen hebben geïnformeerd om de optimale biologisch actieve dosis te bepalen. De resultaten van P1b suggereren dat ziftomenib goed wordt verdragen bij adequaat DS-management.

Bovendien laat de dosis van 600 mg zinvolle tekenen van werkzaamheid zien in zwaar voorbehandelde R/R AML-patiënten, wat verder onderzoek van ziftomenib als monotherapie en in combinatie met rationele therapeutische partners rechtvaardigt.