Immatics N.V. kondigt tussentijdse gegevens aan van de lopende Fase 1-studie met ACTengine®? IMA203 bij patiënten met terugkerende en/of refractaire vaste kankers. De update is gericht op IMA203 GEN1 in melanoom bij de recent gedefinieerde aanbevolen Fase 2 dosis (RP2D) en de eerste klinische gegevens voor IMA203CD8 GEN2.

Behandeling met IMA203 GEN1 monotherapie in Fase 1a en Fase 1b Cohort A bij RP2D toonde duurzame objectieve responsen bij melanoompatiënten met één patiënt langer dan 12 maanden en twee patiënten langer dan 15 maanden na infusie en een 50% (6/12) bevestigd objectief responspercentage (cORR). In lijn met eerdere resultaten werd IMA203 GEN1 monotherapie goed verdragen bij totale doses tot 10x109 geïnfundeerde TCR-T-cellen. Daarnaast toonden de eerste gegevens van de tweede generatie productkandidaat IMA203CD8 56% (5/9) cORR met verbeterde farmacologie en een gedifferentieerd reactiepatroon in vergelijking met IMA203 GEN1.

Het bedrijf is van plan IMA203 GEN1 te ontwikkelen voor melanoom en de ontwikkeling van IMA203 voort te zetten voor eierstokkanker, baarmoederkanker, NSCLC, triple-negatieve borstkanker en andere tumortypes bij voorkeur met IMA203CD8 GEN2. De op melanoom gerichte gegevens over IMA203 GEN1 zullen worden gepresenteerd door Martin Wermke, MD, professor aan het Universitair Ziekenhuis Dresden en coördinerend onderzoeker van de ACTengine® IMA203 TCR-T-studie, tijdens het 20e Internationale Congres van de Society for Melanoma Research in Philadelphia, PA, dat plaatsvindt van 6 tot 9 november 2023. IMA203 GEN1 bij melanoompatiënten behandeld bij RP2D: IMA203 GEN1 laat een hoog percentage objectieve responsen zien met een blijvende duurzaamheid van meer dan 15 maanden na behandeling: Bij het afsluiten van de gegevens op 30 september 2023 werden in totaal 16 PRAME-positieve patiënten met cutaan, uveaal of melanoom van onbekende primaire oorsprong geïnfundeerd met IMA203 GEN1 bij de aanbevolen Fase 2-dosis (RP2D, 1-10x109 totale TCR-T-cellen) in Fase 1a of Fase 1b Cohort A. IMA203 GEN1 monotherapie wordt nog steeds goed verdragen.

Alle 16 patiënten ervoeren zoals verwacht cytopenie (graad 1-4) geassocieerd met lymfodepletie. Patiënten hadden meestal mild-matig cytokinevrijgavesyndroom (CRS), waarvan 10 patiënten (63%) graad 1 hadden, en 5 patiënten (31%) graad 2 en 1 patiënt (6%) graad 3 CRS. Er werd één niet-ernstig, mild (graad 1) immuuneffectorcelgeassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) waargenomen.

Er werd geen dosisafhankelijke toename van CRS, geen dosislimiterende toxiciteiten (DLT's) en geen IMA203-gerelateerd sterfgeval waargenomen. Het veiligheidsprofiel voor niet-melanoompatiënten die behandeld werden met IMA203 GEN1 was over het algemeen consistent met de veiligheid in de melanoomsubset en wordt gegeven in de bijlage van de presentatie. 13 van de 16 geïnfundeerde patiënten konden worden geëvalueerd voor analyse van de werkzaamheid op basis van ten minste één tumorresponsbeoordeling die na de behandeling beschikbaar was.

Deze patiënten ontvingen een mediane totale geïnfundeerde dosis van 1,73x109 IMA203 TCR-T-cellen (bereik 1,07-5,12x109 TCR-T-cellen). De meeste patiënten waren zwaar voorbehandeld met een mediaan van 4 lijnen van systemische therapieën, waarvan een mediaan van 2 lijnen van checkpointremmers; alle 8 cutane melanoompatiënten waren checkpointremmer-refractair en 5 van de 8 waren BRAF-remmer-geprepareerd. 50% (6/12) bevestigde objectieve respons (cORR) en 62% (8/13) initiële ORR (RECIST 1.1).

Duur van de respons was langer dan 12 maanden bij één patiënt en 15 maanden bij twee patiënten na behandeling. De mediane duur van de respons (mDOR) werd niet bereikt (min 2,2+ maanden, max 14,7+ maanden) bij een mediane follow-up (mFU) van 14,4 maanden. RP2D is gedefinieerd bij 1-10x109 totale TCR-T-cellen.

Productie van celproducten: 7-daags productieproces plus 7-daagse vrijgavetests. Succespercentage productie: >95% om RP2D te bereiken. Immatics heeft onlangs van de FDA het predikaat Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) ontvangen voor IMA203 GEN1 in meerdere PRAME-expressieve kankers, waaronder cutaan en uveaal melanoom, en richt zich nu op een registratiebevorderende Fase 2-studie in cutaan melanoom mogelijk gebundeld met uveaal melanoom in 2024.

Er zijn besprekingen gaande met de FDA om de patiëntenpopulaties, het onderzoeksdesign en CMC-aspecten met betrekking tot de geplande Fase 2-studie op elkaar af te stemmen. IMA203CD8 GEN2 in Cohort C: Eerste reeks klinische gegevens over IMA203CD8 toont een verbeterd farmacologisch profiel met een gedifferentieerd reactiepatroon in vergelijking met IMA203 GEN1 Bij het afsluiten van de gegevens op 30 september 2023 werden in totaal 12 PRAME-positieve patiënten geïnfundeerd met IMA203CD8 GEN2 in DL3 (0..2-0.48x109 TCR109).2-0,48x109 TCR-T-cellen/m2 BSA), DL4a (0,481-0,8x109 TCR-T-cellen/m2 BSA) en DL4b (0,801-1,2x109 TCR-T-cellen/m2) in Cohort C met een mediane totale geïnfundeerde dosis van 1,17x109 IMA203CD8 TCR-T-cellen (bereik 0,64-2,05x109 TCR-T-cellen). Alle patiënten waren zwaar voorbehandeld met een mediaan van 3 lijnen van systemische therapieën.

Alle patiënten hadden zoals verwacht cytopenie (graad 1-4) geassocieerd met lymfodepletie. 11 van de 12 patiënten (92%) ervoeren een cytokinevrijgavesyndroom (CRS), waarvan 8 patiënten (67%) graad 1 of 2 CRS hadden, 2 patiënten (17%) graad 3 CRS hadden en 1 patiënt (8%) graad 4 CRS had. Deze laatste patiënt had ook een gemelde graad 4 neurotoxiciteit.

Voor de andere patiënten werd geen ICANS of neurotoxiciteit gerapporteerd. Er werden geen IMA203CD8-gerelateerde sterfgevallen waargenomen. Dosislimiting toxicities (DLT's) werden gemeld voor 2 van de 4 patiënten die op DL4b werden behandeld.

Er werd geen DLT gerapporteerd voor alle 4 patiënten die behandeld werden bij DL3, of voor alle 4 patiënten die behandeld werden bij DL4a. De dosiscohort van DL4a is aan de gang. Er werd aanvankelijke klinische activiteit waargenomen met een cORR van 56% (5/9) en een initiële ORR van 58% (7/12) (RECIST 1.1).

6 van de 7 responsen (waaronder twee onbevestigde responsen zonder daaropvolgende scan beschikbaar bij het afsluiten van de gegevens) waren aanhoudend bij het afsluiten van de gegevens met de langste respons >12 maanden na infusie. mDOR werd niet bereikt (min 2,0+ maanden, max 11,5+ maanden) bij een mFU van 4,8 maanden. Vermindering van de tumorgrootte werd waargenomen bij 11 van de 12 patiënten, waarbij bij twee patiënten een verdieping van de respons van aanvankelijk stabiele ziekte (SD) naar partiële respons (PR) werd waargenomen.

Translationele gegevens toonden verbeterde farmacologie van IMA203CD8 GEN2: trend naar respons bij lagere T-celdosis en hogere tumorbelasting in vergelijking met IMA203 GEN1; IMA203CD8 GEN2 bereikte een hogere piekuitbreiding (Cmax) wanneer genormaliseerd naar geïnfundeerde dosis en T-cellen vertoonden hogere initiële activeringsniveaus zonder uitputting na verloop van tijd.