Avidity Biosciences, Inc. gaf een update over de fase 1/2 MARINAo studie van AOC 1001 bij volwassenen met myotone dystrofie type 1 (DM1), een onderkende, progressieve en vaak fatale neuromusculaire ziekte zonder goedgekeurde behandelingsopties. Er zijn besprekingen gaande met de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) over de gedeeltelijke klinische stop op de inschrijving van nieuwe deelnemers, terwijl Avidity nieuwe gegevens over AOC 1001 blijft verstrekken naarmate deze voortkomen uit de MARINA-studie. AOC 1001 bestaat uit een gepatenteerd monoklonaal antilichaam dat bindt aan de transferrinereceptor 1 (TfR1), geconjugeerd met een siRNA gericht op DMPK mRNA.

In september 2022 plaatste de FDA een gedeeltelijke klinische stop op de inschrijving van nieuwe deelnemers in de fase 1/2 MARINA klinische studie na beoordeling van door Avidity verstrekte informatie met betrekking tot een ernstig ongewenst voorval dat werd gemeld bij één deelnemer in het 4 mg/kg cohort van de MARINA studie. Zoals eerder bekendgemaakt, werd het voorval door de onderzoeker geclassificeerd als geneesmiddelgerelateerd. Avidity voerde een grondige analyse uit met de hulp van meerdere onafhankelijke deskundigen en concludeerde dat de deelnemer hoogstwaarschijnlijk een uiterst zeldzaam neurologisch voorval had, bestaande uit bilaterale ischemie in de regio van de laterale geniculate kernen in de thalamus met daaropvolgende hemorragische transformatie.

De locatie in de laterale geniculate kernen en de bilaterale aard van de gebeurtenis maken deze gebeurtenis uiterst zeldzaam. Na dit uitgebreide onderzoek kan Avidity geen plausibel biologisch verband vaststellen met een component van AOC 1001, het AOC-platform, het toedieningsmechanisme van de transferrinereceptor of de vermindering van DMPK. Het is belangrijk op te merken dat AOC 1001 de bloed-hersenbarrière niet passeert.

In december 2022 kondigde de onderneming positieve gegevens aan van een voorlopige beoordeling van de Fase 1/2 MARINA-studie van AOC 1001, waarin de allereerste succesvolle gerichte levering van RNA aan skeletspieren, vermindering van DMPK en verbeteringen in splicing werden aangetoond, met vroege tekenen van klinische activiteit met verbetering van myotonie na slechts één of twee doses AOC 1001. De top-line gegevens van MARINA zullen worden gepresenteerd in een mondelinge presentatie op 27 april 2023 tijdens de 75e American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting in Boston, Massachusetts. Gegevens uit de voorlopige beoordeling van AOC 1001 ondersteunen dat het beoogde dosisbereik tussen 2 mg/kg en 4 mg/kg ligt.

Daarom sluit Avidity de MARINA-studie af met de 38 deelnemers die zijn ingeschreven op 1mg/kg, 2mg/kg en 4mg/kg van AOC 1001 en zal niet verder gaan met de 8 mg/kg dosis van AOC 1001. Avidity zal de deelnemers blijven doseren bij zowel 2 mg/kg als 4 mg/kg AOC 1001 in de MARINA open-label uitbreidingsstudie (MARINA-OLEo) om de veiligheid en verdraagbaarheid van AOC 1001 op lange termijn te evalueren bij deelnemers met DM1 die eerder waren ingeschreven in de MARINA Fase 1/2 studie. Avidity blijft op schema om eind 2023 een eerste blik op de gegevens van de MARINA-OLE-studie te delen.

Avidity werkt aan haar drie afzonderlijke Fase 1/2-programma's voor zeldzame ziekten in de kliniek: AOC 1001 voor DM1, AOC 1020 voor de behandeling van facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) en AOC 1044 voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie (DMD) mutaties die vatbaar zijn voor exon 44 skipping (DMD44). De MARINAo-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fase 1/2 klinische studie waaraan naar verwachting aanvankelijk ongeveer 44 volwassenen met DM1 zullen deelnemen. Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige en meervoudige oplopende doses AOC 1001 die intraveneus worden toegediend.

De MARINA-studie zal beginnen met het beoordelen van de activiteit van AOC 1001 op belangrijke biomarkers, waaronder spliceopathie, een belangrijke biomarker voor DM1, en het uitschakelen van DMPK-mRNA. Hoewel het Fase 1/2-onderzoek niet is gemotoriseerd om functioneel voordeel te beoordelen, zal het de klinische activiteit van AOC 1001 onderzoeken, inclusief metingen van mobiliteit en spierkracht, evenals door patiënten gerapporteerde resultaten en metingen van levenskwaliteit. Patiënten kunnen aan het einde van de periode na de behandeling deelnemen aan MARINA-OLE, een open-label uitbreidingsonderzoek.

Voor meer informatie over dit onderzoek klik hier of ga naar http://www.clinicaltrials.gov en zoek naar NCT05027269. MARINA-OLEo is een open-label, multi-center studie ontworpen om de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van AOC 1001 te evalueren bij deelnemers met myotone dystrofie type 1 (DM1) die eerder waren ingeschreven in de MARINA Fase 1/2 studie. Deze studie zal de veiligheid, verdraagbaarheid, PK, PD en werkzaamheid van AOC 1001 blijven evalueren bij deelnemers die deelnamen aan de gerandomiseerde, placebogecontroleerde, Fase 1/2 klinische studie van MARINA.

Deelnemers die zich inschrijven voor het MARINA-OLE-onderzoek zullen driemaandelijkse doses AOC 1001 ontvangen, ongeacht of zij actieve behandeling of placebo kregen in het MARINA-onderzoek. De totale duur van de actieve behandeling met AOC 1001 in het MARINA-OLE-onderzoek is ongeveer 24 maanden. Zodra de patiënten de actieve behandeling hebben voltooid, is er een veiligheidsfollow-up periode van 9 maanden.

Avidity kan de actieve behandeling in de toekomst verlengen tot na 24 maanden. Klik hier voor meer informatie over dit onderzoek of ga naar http://www.clinicaltrials.gov en zoek naar NCT05479981. AOC 1001, de belangrijkste productkandidaat van Avidity die gebruik maakt van haar AOC-platform, is ontworpen om de onderliggende oorzaak van DM1 aan te pakken door de niveaus van een ziektegerelateerd mRNA, DMPK genaamd, te verlagen.

AOC 1001 bestaat uit een gepatenteerd monoklonaal antilichaam dat bindt aan de transferrinereceptor 1 (TfR1), geconjugeerd met een siRNA dat gericht is op DMPK-mRNA. In preklinische studies heeft AOC 1001 met succes siRNA's afgegeven aan spiercellen, wat resulteerde in duurzame, dosisafhankelijke reducties van DMPK RNA in een breed scala van spieren, waaronder skelet-, hart- en gladde spieren. AOC 1001 is momenteel in Fase 1/2 ontwikkeling met de lopende MARINAo studie bij volwassenen met DM1.

Patiënten in de MARINA studie komen in aanmerking voor inschrijving in de MARINA-OLEo studie. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) hebben AOC 1001 de status van weesgeneesmiddel verleend en de FDA heeft AOC 1001 de status van Fast Track Designation verleend. Myotone dystrofie type 1 (DM1) is een onderkende, progressieve en vaak fatale ziekte die wordt veroorzaakt door een triplet-repeat in het DMPK-gen, wat resulteert in een toxische gain of function mRNA.

De ziekte varieert sterk wat betreft ernst, presentatie en leeftijd, maar alle vormen van DM1 gaan gepaard met een hoge ziektelast en kunnen leiden tot vroegtijdige sterfte. DM1 tast voornamelijk de skelet- en hartspier aan, maar patiënten kunnen lijden aan een constellatie van verschijnselen zoals myotonie en spierzwakte, ademhalingsproblemen, vermoeidheid, hypersomnie, hartafwijkingen, ernstige gastro-intestinale complicaties en cognitieve en gedragsstoornissen. Momenteel zijn er geen goedgekeurde behandelingen voor mensen met DM1.