Athira Pharma, Inc. heeft een update aangekondigd van haar plannen voor de lopende LIFT-AD klinische studie van fosgonimeton (ATH-1017), een klein-molecule positieve modulator van het HGF/MET neurotrofe factor systeem, bij patiënten met milde tot matige ziekte van Alzheimer (AD). De afgeronde, verkennende ACT-AD studie was bedoeld om een beter inzicht te krijgen in het effect van fosgonimeton op biomarkers, psychometrische metingen en veiligheid gedurende zes maanden, en om informatie te verschaffen voor de grotere, lopende LIFT-AD studie bij dezelfde milde tot matige AD-populatie. De studieresultaten van ACT-AD wijzen op positieve effecten op metingen van cognitie, functie en neurodegeneratie bij patiënten die fosgonimeton alleen nemen zonder achtergrondacetylcholinesteraseremmers (AChEI's) tijdens de studieperiode.

Gebruikmakend van deze resultaten zal het bedrijf de LIFT-AD studie wijzigen om de effecten van fosgonimeton te onderzoeken in vergelijking met placebo, zonder achtergrond AChEI's. De algemene opzet van LIFT-AD blijft ongewijzigd, met inbegrip van de Global Statistical Test als primair eindpunt. Er zal een onafhankelijke, niet-geblindeerde tussentijdse analyse worden uitgevoerd om de vereiste steekproefgrootte te bepalen die nodig is om het primaire eindpunt in de doelpatiëntenpopulatie voldoende kracht te geven.

ACT-AD was een verkennende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelle-groepstudie van 26 weken waarin fosgonimeton vergeleken met placebo werd geëvalueerd bij patiënten met milde tot matige ziekte van Alzheimer. Aan de studie namen 77 patiënten in de Verenigde Staten en Australië deel (leeftijd 55 tot 85 jaar, Mini-Mental State Exam (MMSE)-score van 14-24 en Clinical Dementia Rating (CDR)-schaal globale score van 1 of 2). De patiënten mochten AChEI's blijven krijgen; 60% bleef op stabiele doses AChEI's en 40% kreeg geen AChEI's tijdens het onderzoek.

De patiënten werden gerandomiseerd 1:1:1 om placebo of fosgonimeton te krijgen in een dosis van 40 mg/dag of 70 mg/dag. Het primaire eindpunt voor ACT-AD was Event-Related-Potential (ERP) P300 Latency, een functionele maat voor de verwerkingssnelheid van het werkgeheugen. De secundaire eindpunten waren ADAS-Cog11, een maat voor de cognitie; ADCS-CGIC, een maat voor de globale klinische verandering; en ADCS-ADL23, een maat voor de functionele verandering.

De veiligheidsgegevens werden steeds geëvalueerd. Zoals eerder gemeld, werd in de ACT-AD studie het primaire eindpunt van een statistisch significante verandering in ERP P300 latentie niet bereikt. De gegevens lieten echter een numerieke verbetering zien in de functionele maat ADCS-ADL23, die de activiteiten van de patiënten in het dagelijks leven evalueert zoals beoordeeld door hun verzorgers, vergeleken met placebo na 26 weken (+2,12 punten, n.s.).

Aanvullende analyses van de gegevens van patiënten die alleen met fosgonimeton behandeld werden, suggereerden een mogelijk gunstige verandering in de ERP P300-latentie (-28 milliseconden, n.s.), evenals cognitieve verbetering, zoals gemeten met ADAS-Cog11 (-3,3 punten, n.s.), vergeleken met placebo na 26 weken. Onder de patiënten die alleen met fosgonimeton behandeld werden, was er een statistisch significante verbetering van het plasma Neurofilament light Chain (NfL), een gevalideerde vloeibare biomarker van neurodegeneratie, (6,89 pg/ml, p=0,018). Deze bemoedigende bevindingen ondersteunen verder de beslissing om de lopende klinische evaluatie te richten op fosgonimeton alleen zonder achtergrond AChEI's.

Athira meldt dat tot nu toe meer dan 90% van de patiënten die de ACT-AD- en LIFT-AD-studies hebben voltooid, gekozen hebben om deel te nemen aan de lopende open-label uitbreidingsstudie. De ACT-AD studie werd gesteund door een subsidie van het National Institute on Aging van de National Institutes of Health onder toekenningsnummer R01AG06268. LIFT-AD is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelle-groepsstudie van fosgonimeton voor patiënten met milde tot matige ziekte van Alzheimer.

Aan de studie hebben meer dan 300 patiënten in de Verenigde Staten deelgenomen, en de inschrijving is nog gaande. De patiënten worden gerandomiseerd over twee dosisgroepen en één placebogroep op een 1:1:1-basis om eenmaal daags een subcutane injectie van fosgonimeton of placebo te krijgen gedurende een behandelingskuur van 26 weken. Het primaire eindpunt voor LIFT-AD zal gemeten worden met de Global Statistical Test, dat is een wiskundig algoritme dat de scores van cognitie (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale [ADAS-Cog11]), en functie (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living [ADCS-ADL23]) combineert.

Aanvullende informatie over de studie is te vinden op: NCT04488419. Fosgonimeton is een kleine molecule die ontworpen is om de activiteit van hepatocyte-groeifactor (HGF) en zijn receptor, MET, te versterken om neurodegeneratie te beïnvloeden en hersenweefsel te regenereren. De functie van het HGF/MET-receptorsysteem kan in de hersenen onder omstandigheden van neurodegeneratie verstoord zijn.

Naast de ziekte van Alzheimer heeft fosgonimeton het potentieel om de bredere dementiepopulatie aan te pakken, met inbegrip van de ziekte van Parkinson-dementie en Dementie met Lewy lichaampjes, aangezien het werkingsmechanisme zich richt op het herstel van netwerken en de synaptische signaaloverdracht in de hersenen.