Atara Biotherapeutics, Inc. is deze maand verheugd over de tweede studie met een grote impact die EBV bevestigt als de belangrijkste oorzaak van de ontwikkeling van MS. Het artikel, getiteld, Clonally Expanded B Cells in Multiple Sclerosis Bind EBV EBNA1 and GlialCAM, werd gepubliceerd in het tijdschrift Nature. MS is een chronische neurologische ziekte waaraan wereldwijd naar schatting 2,8 miljoen mensen lijden, waaronder ongeveer 900.000 in de VS. MS wordt veroorzaakt door abnormaal geactiveerde immuuncellen en de daaropvolgende ontsteking die de beschermende myelineschede rond de zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel (CZS) beschadigt en uiteindelijk vernietigt. Hoewel genetica en omgevingsfactoren een rol spelen, wordt al lang verondersteld dat EBV de immuuncellen van de patiënt aanzet tot een verkeerde aanval op myeline. De Nature studie voegt iets toe aan het bekende epidemiologische verband tussen EBV en MS door een mechanistische basis te verschaffen voor hoe EBV-infectie de immuuncellen van de patiënt kan aanzetten tot het aanvallen van zelfweefsel in het CZS. Deze bevindingen valideren moleculaire mimicry als een van de belangrijkste mechanismen van EBV-gemedieerde MS, dat optreedt wanneer fragmenten van het virus sequentie- of structurele overeenkomsten vertonen met bepaalde herseneiwitten. Het immuunsysteem kan deze zelf-eiwitten verwarren met EBV. Deze nieuwe gegevens onthullen hoe EBV-infectie kan leiden tot de ontwikkeling van antilichamen die gericht zijn tegen zowel EBV als eiwitten van het CZS, wat mogelijk leidt tot MS. De onderzoekers identificeerden een type antilichaam geïsoleerd uit de cerebrospinale vloeistof (CSF) van MS-patiënten, dat sterk bindt aan een EBV-eiwit, EBNA1, en kruisreageert met het centrale zenuwstelsel-eiwit GlialCAM. GlialCAM is een celadhesiemolecuul dat tot expressie komt in een verscheidenheid van hersencellen, waaronder oligodendrocyten die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van myeline, en ook aan de buitenkant van myelinescheden. Deze antilichaam kruisreactiviteit tussen EBV en zelf-eiwitten bleek het resultaat te zijn van moleculaire mimicry als gevolg van belangrijke overeenkomsten tussen GlialCAM en EBNA1. De groep toonde ook aan dat immunisatie met EBNA1 in een muismodel van MS de ziekte verergerde en een sterke antilichaamrespons opwekte tegen GlialCAM en EBNA1, waardoor de infiltratie van immuuncellen en de demyelinisatie, twee karakteristieke kenmerken van de menselijke MS-pathologie, werden versterkt. Het Nature-artikel is een aanvulling op de bevindingen van een tweede publicatie, Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis, onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Science, en levert gezamenlijk nieuwe epidemiologische en moleculaire gegevens die de rol van EBV in het uitlokken en aansturen van de pathofysiologie van MS bevestigen. De op een cohort gebaseerde studie leverde overtuigend epidemiologisch bewijs dat EBV-infectie voorafgaat aan het ontstaan van MS. De studie analyseerde 62 miljoen serummonsters en volgde >10 miljoen personen in het Amerikaanse leger gedurende een periode van 20 jaar (1993-2013), en toonde een 32-voudige toename van het risico op MS na EBV-infectie. Van de 801 geïdentificeerde MS-gevallen waren er 35 EBV-negatief bij aanvang; op één na werden zij EBV-positief vóór het begin van hun MS, wat een seroconversiepercentage van 97% oplevert tegenover 57% bij personen die geen MS ontwikkelden. Serumconcentraties van neurofilament light chain (sNfL), een gevoelige biomarker voor zenuwvezelschade, namen pas toe na EBV-infectie, wat erop wijst dat EBV-infectie niet alleen voorafging aan het begin van de symptomen, maar ook aan het tijdstip waarop de eerste detecteerbare pathologische mechanismen die aan MS ten grondslag liggen, zich voordeden. Andere virale infecties, zoals CMV, bleken het risico op MS niet te verhogen en werden uitgesloten als een factor die bijdraagt tot de ontwikkeling van MS.