Arrowhead Pharmaceuticals Inc. heeft aangekondigd dat de eerste patiënt is gedoseerd in Takeda's Fase 3 REDWOOD klinische studie van fazirsiran (TAK-999/ARO-AAT) voor de behandeling van alfa-1-antitrypsinedeficiëntie geassocieerde leverziekte (AATD-LD). De start van deze cruciale studie leidt tot een mijlpaalbetaling van $ 40 miljoen van Takeda aan Arrowhead. Fazirsiran is een onderzoekstherapie met RNA-interferentie (RNAi), ontworpen om de productie van gemuteerd alfa-1-antitrypsine-eiwit (Z-AAT) te verminderen als eerste potentiële behandeling voor AATD-LD, een zeldzame genetische ziekte.

Aangenomen wordt dat de accumulatie van Z-AAT de oorzaak is van progressieve leverziekte bij patiënten met alfa-1-antitrypsinedeficiëntie (AATD). Door de productie van het gemuteerde Z-AAT-eiwit te verminderen, kan de progressie van de leverziekte naar verwachting worden gestopt en kan de lever mogelijk regenereren en herstellen. Fazirsiran kreeg in juli 2021 Breakthrough Therapy Designation en in februari 2018 Orphan Drug Designation voor de behandeling van AATD-LD van de Amerikaanse Food and Drug Administration.

De REDWOOD (TAK-999-3001) klinische studie (NCT05677971) is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fase 3-studie om de werkzaamheid en veiligheid van fazirsiran bij de behandeling van AATD-LD te evalueren. Ongeveer 160 volwassen patiënten met METAVIR-stadium F2 tot F4-fibrose zullen 1:1 worden gerandomiseerd om fazirsiran of placebo te ontvangen. Het primaire eindpunt van de studie is een afname van ten minste 1 stadium van histologische fibrose METAVIR staging ten opzichte van de uitgangswaarde in de centraal afgelezen leverbiopsie gedaan op week 106 bij patiënten met METAVIR stadium F2 en F3 fibrose. AATD is een zeldzame genetische aandoening die gepaard gaat met leverziekte bij kinderen en volwassenen en longziekte bij volwassenen.

AATD treft naar schatting 1 per 3.000-5.000 mensen in de Verenigde Staten en 1 per 2.500 in Europa, waarvan 35% een leverziekte kan ontwikkelen. Het eiwit AAT wordt voornamelijk gesynthetiseerd en uitgescheiden door leverhepatocyten. De functie ervan is het remmen van enzymen die normaal bindweefsel kunnen afbreken.

De meest voorkomende ziektevariant, de Z-mutant, heeft een enkele aminozuursubstitutie die resulteert in een onjuiste vouwing van het eiwit. Het gemuteerde eiwit kan niet effectief worden uitgescheiden en hoopt zich op in bolletjes in de hepatocyten. Dit veroorzaakt voortdurend hepatocytenschade, wat leidt tot fibrose, cirrose en een verhoogd risico op hepatocellulair carcinoom.

Personen met het homozygote PiZZ genotype hebben een ernstig tekort aan functioneel AAT dat kan leiden tot longaandoeningen en leveraandoeningen. Longaandoeningen worden vaak behandeld met AAT-augmentatietherapie. Verhoogde therapie helpt echter niet tegen leverziekte en er is geen specifieke therapie voor leveraandoeningen.

Er is nog een grote behoefte, aangezien levertransplantatie, met de bijbehorende morbiditeit en mortaliteit, momenteel de enige beschikbare behandeling is.