VYNE Therapeutics Inc. kondigde positieve first-in-human farmacokinetische en hematologische gegevens aan van haar Fase 1a studie met enkelvoudige en meervoudige oplopende doses voor haar onderzochte nieuwe BET-remmer, VYN201. In februari 2023 kondigde het bedrijf positieve voorlopige veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens aan van de studie. Het Fase 1a gedeelte van de studie omvatte uitgebreide farmacokinetische sampling om de blootstelling aan plaatselijk aangebrachte VYN201 vast te stellen bij enkelvoudige en herhaalde behandeling van VYN201 over vijf oplopende dosiscohorten.

De resultaten hebben aangetoond dat er geen kwantificeerbare VYN201-plasmaconcentraties waren boven de ondergrens van kwantificering van de test (0,25ng/ml). Aangenomen wordt dat het remmen van de functionaliteit van de bromodomein 1 (BD1)-subeenheid van BET-eiwitten de homeostatische genregulering verstoort. Dit kan leiden tot potentiële klinische veiligheidsproblemen zoals trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes), een bekende dosisbeperkende bijwerking voor systemisch toegediende pan-BD BET-remmers.

In het Fase 1a onderzoek waren er geen aanwijzingen voor lage of lagere trombocytentellingen op enig tijdstip voor enig dosiscohort. De ondergrens van kwantificering (LLOQ) van 0,25ng/ml ligt 720 keer onder de vrije halfmaximale effectieve concentratie (EC50) voor VYN201 tegen het BD1-domein van het BET-eiwit, BRD4. Er was geen effect op andere beoordeelde klinische hematologische parameters.

De inschrijving voor het Fase 1b-gedeelte van de studie is aan de gang en de Vennootschap verwacht medio 2023 toplineresultaten te rapporteren. Over de Fase 1a/b-studie bij gezonde vrijwilligers en patiënten met Nonsegmentale Vitiligo: In het Fase 1a gedeelte van de studie werden enkele oplopende en meerdere oplopende doses VYN201 eenmaal daags plaatselijk aangebracht op 30 gezonde vrijwilligers in vijf dosiscohorten (0,025%, 0,1%, 0,5%, 1,0% en 2,0% zalfsterktes) gedurende een behandelingsperiode van twee weken met een veiligheidsfollow-up bezoek van een week om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van VYN201 te evalueren. De veiligheids- en verdraagbaarheidsresultaten zijn samengevat: Er waren geen ernstige bijwerkingen en er waren geen dosisaanpassingen nodig.

Er waren geen klinisch relevante bijwerkingen, abnormale klinische laboratoriumresultaten of bevindingen van elektrocardiogrammen. Geen enkele gezonde vrijwilliger heeft zich om welke reden dan ook uit het onderzoek teruggetrokken. Op basis van de resultaten van Fase 1a heeft VYNE de zalfsterktes 0,5%, 1,0% en 2,0% geselecteerd voor evaluatie in de lopende Fase 1b-studie.

In dit deel van de studie zullen maximaal 30 patiënten met een klinische diagnose van niet-segmentale vitiligo eenmaal daags VYN201 ontvangen in drie dosiscohorten. Het primaire doel van het fase 1b-gedeelte van de studie is het evalueren van de veiligheid en de farmacokinetiek van VYN201. De verkennende werkzaamheid van VYN201 bij niet-segmentale vitiligopatiënten zal ook worden geëvalueerd, met inbegrip van F-VASI, farmacodynamische biomarkers en klinische fotografie.

YN201 en vitiligo: VYN201 is een lokaal toegediende pan-bromodomain BET-remmer, ontworpen als een osofto-geneesmiddel om ziekten aan te pakken waarbij meerdere, diverse inflammatoire celsignaleringswegen betrokken zijn, terwijl de systemische blootstelling laag is. Tot op heden heeft VYN201 geleid tot een consistente vermindering van ontstekingsbevorderende en ziektegerelateerde biomarkers, verbeteringen in de ernst van de ziekte en een aangetoonde lokale activiteit in verschillende preklinische modellen. De onderneming is van mening dat deze gegevens wijzen op een potentieel breed nut van VYN201 via meerdere toedieningsroutes.

Vitiligo is een chronische auto-immuun depigmenterende aandoening van de huid, gekenmerkt door het verlies van pigmentproducerende cellen, bekend als melanocyten. Vitiligo is de meest voorkomende depigmenterende huidaandoening, met een prevalentie die wordt geschat op 0,5-2% van de wereldbevolking. Er is momenteel slechts één door de FDA goedgekeurd product voor de behandeling van vitiligo.

Niet-segmentale vitiligo is de meest voorkomende vorm van vitiligo. BET-eiwitten spelen een sleutelrol bij de regulering van gen-transcriptie via epigenetische interacties (oreadingo), en recent onderzoek heeft een sleutelrol voor deze BET-eiwitten vastgesteld bij de regulering van B-cel- en T-celactivering en daaropvolgende ontstekingsprocessen. Als epigenetische lezers regelen BET-eiwitten de rekrutering van transcriptiefactoren die een sleutelrol spelen bij de productie van verschillende pro-inflammatoire cytokinen.

BET-remmers (BETi) hebben het potentieel om een reeks immuno-inflammatoire en fibrotische ziekten te behandelen door pro-inflammatoire cytokinetranscriptie te blokkeren, met bijkomend potentieel in myeloproliferatieve neoplastische aandoeningen.