VYNE Therapeutics Inc. kondigde de selectie aan van een ontwikkelingskandidaat voor zijn orale BD2-selectieve bromodomain en extra-terminale (oBETo) inhibitor programma, VYN202, voor de behandeling van immuno-ontstekingsaandoeningen. De hoofdkandidaat werd door VYNE geselecteerd uit een bibliotheek van BD2-selectieve BET-remmers die VYNE exclusief in licentie had van Tay Therapeutics na ontvangst van een robuust pakket preklinische gegevens, waaronder bemoedigende resultaten van goed gevalideerde diermodellen bij verschillende auto-immuunziekten. VYNE verkreeg ook rechten op verschillende andere BD2-selectieve BET-remmerverbindingen met aantrekkelijke moleculaire profielen die het bedrijf naar eigen goeddunken in de toekomst kan ontwikkelen.

VYN202 richt zich op BET-eiwitten die een sleutelrol spelen bij de regulering van gen-transcriptie via epigenetische interactie (oreadingo) met specifieke chemische motieven op H3 en H4 histon N-terminale staartdomeinen die zich uitstrekken voorbij een nucleosomeenheid. Als epigenetische lezers zijn BET-eiwitten superaanjagers van gen-transcriptie die de hyperactieve productie aansturen van veel pro-inflammatoire eiwitten die kenmerkend zijn voor auto-immuunziekten en auto-inflammatoire ziekten. Recent onderzoek heeft aangetoond dat BET-eiwitten een belangrijke rol spelen bij de regulering van de activiteit van zowel B-cellen als T-cellen, en in preklinische modellen hebben BET-remmers het potentieel aangetoond voor de behandeling van een reeks immuno-inflammatoire en fibrotische ziekten.

Systemische BET-remmers van de eerste generatie die zowel het BD1- als het BD2-domein van de BET-eiwitten remmen (pan-BD BET-remmers) zijn in het verleden in verband gebracht met gastro-intestinale en hematologische toxiciteiten, zoals trombocytopenie (lage aantallen bloedplaatjes) in klinische proeven. BD1-functionaliteit is in verband gebracht met de regulering van genen die verantwoordelijk zijn voor het behoud van homeostatische celverwerking, en dat het selectief remmen van BD1 of BD1 en BD2 kan bijdragen tot ongewenste dosisbeperkende toxiciteiten. VYN202 is ontworpen om BD2 aanzienlijk selectiever af te remmen dan BD1, met als doel het potentieel van soortgelijke veiligheidsproblemen, geassocieerd met eerdere pan-BD BET-remmers, te beperken.

VYNE is begonnen met IND-ondersteunende studies voor VYN202 en is van plan tegen het einde van het jaar een IND in te dienen. Krachtens de licentieovereenkomst van VYNE met Tay heeft VYNE exclusieve wereldwijde rechten op de verbindingen in haar InhiBET-platform, waaronder VYN202, voor alle menselijke ziektetoepassingen. Gilan et al, Science, 2020 April 24; 368(6489): 387; Kawahito et al, Pulm.

Pharma. & Therp., 2021; 70:102057; Sun et al, Front. Pharmacol., 2021; 11:621093 en Faivre et al, Nature, 2020; 578:306.