Vincerx Pharma, Inc. presenteerde op de 2023 American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting een poster met preklinische gegevens van de behandeling met VIP236 monotherapie in PDX- en metastatische PDX-muismodellen in verschillende tumortypes. VIP236 is een first-in-class SMDC met een op maat gemaakt ontwerp om patiënten met agressieve en metastatische kanker efficiënt te behandelen. VIP236 bindt aan geactiveerd a V b3 integrine, waardoor specifieke homing naar de tumor mogelijk is, en wordt efficiënt gesplitst door neutrofiele elastase (NE).

Beide eiwitten zijn aanwezig in de tumormicro-omgeving (TME), komen sterk tot expressie in gevorderde metastatische tumoren en worden in verband gebracht met een slechte prognose. Antikankeractiviteit treedt op na een specifieke en gerichte afgifte van een geoptimaliseerde lading CPT door NE in het TME. Zodra de geoptimaliseerde CPT-lading doordringt en zich in de cel ophoopt, remt zij topoisomerase 1 (TOP1), waardoor DNA-schade ontstaat en de cel afsterft.

De nieuwe geoptimaliseerde CPT-lading van VIP236 is ontworpen voor hoge permeabiliteit met een laag actief effluxpotentieel om de met SN38, de actieve metaboliet van irinotecan, die ook een CPT is, waargenomen transporter-gemedieerde resistentie te overwinnen. De posterpresentatie, getiteld VIP236: Een klein molecuul geneesmiddelconjugaat met een geoptimaliseerde camptothecine payload heeft significante activiteit in van patiënten afkomstige en uitgezaaide kankermodellen, gepresenteerd door Beatrix Stelte-Ludwig, Ph.D., Vincerx Pharma GmbH, Monheim, Duitsland, omvat: In een orthotopisch metastatisch borstkanker PDX model toonde immunohistochemische analyse een toename van avß3 en elastase kleuring na VIP236 behandeling, terwijl TOP1 expressie stabiel bleef. Deze resultaten suggereren dat VIP236 potentiële antineoplastische activiteit heeft bij verschillende gevorderde en uitgezaaide kankers.

Het werkingsmechanisme van het geoptimaliseerde CPT van VIP236 wordt gekenmerkt door remming van TOP1, wat leidt tot DNA-schade en uiteindelijk celdood. DNA-schade kan worden gemeten door fosforylering van ?H2Ax. Tijd- en behandelingsafhankelijke fosforylering van ?H2Ax cellen van het SNU16-cellijn afgeleid muismodel bevestigde on-target TOP1-remming van de vrijgekomen geoptimaliseerde CPT payload afgeleid van VIP236 en daaropvolgende DNA-schade.

VIP236 was doeltreffend in een PDX-model voor niet-kleincellige longkanker (NSCLC), met duurzame CR's. Gedeeltelijke responsen en stabiele ziekten werden waargenomen in PDX colon-, nier- en TNBC-modellen. Bovendien leidde behandeling met VIP236 tot significante remming van de tumorgroei in een PDX CRC-levermetastasemodel en tot significante vermindering van long- en hersenmetastasen in een PDX orthotopisch TNBC-model.

De vermindering van hersenmetastasen wijst op een succesvolle penetratie van VIP236 in de bloed-hersenbarrière. In PDX-kankermodellen voor de maag toonde de behandeling met VIP236 een significante remming van de tumorgroei in vergelijking met de goedgekeurde anti-HER2 ADC, ENHERTU® (trastuzumab deruxtecan), onafhankelijk van HER2-expressieniveaus. Vergelijkbare resultaten werden waargenomen in een van een cellijn afgeleid muismodel (HER2neg SNU16).

VIP236 wordt momenteel geëvalueerd in een first-in-human fase 1 dosis-escalatiestudie bij patiënten met vergevorderde vaste tumoren (NCT05712889).