Verastem Oncology heeft de eerste resultaten bekendgemaakt van de veiligheid, farmacokinetiek en aanbevolen Fase 2-dosis (RP2D) in de RAMP 203-studie waarin de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van avutometinib in combinatie met sotorasib worden geëvalueerd bij patiënten met KRAS G12C-mutante niet-kleincellige longkanker (NSCLC). De resultaten zullen worden gepresenteerd op de AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics van 11-15 oktober 2023 in Boston, Massachusetts. RAMP 203 (NCT05074810) is een Fase 1/2, multicenter, open-label, dosis evaluatie/uitbreidingsstudie waarin de werkzaamheid en veiligheid van avutometinib + sotorasib wordt geëvalueerd bij patiënten met KRAS G12C-mutant NSCLC die niet eerder zijn behandeld met een KRAS G12C-remmer, evenals bij patiënten die eerder zijn behandeld met een KRAS G12C-remmer.

Het bevestigde objectieve responspercentage (ORR) was 25% (3/12) bij patiënten die werkzaam waren en werd gezien bij zowel KRAS G12C-remmerresistente (14,3%; 1/7) als naïeve (40%; 2/5) patiënten. Het farmacokinetische profiel van avutometinib in combinatie met sotorasib was vergelijkbaar met de resultaten in onderzoeken naar monotherapie. Er werden geen interacties tussen geneesmiddelen waargenomen tussen avutometinib en sotorasib.

Avutometinib 4,0 mg PO BIW 21/28 dagen + sotorasib 960 mg PO QD 28/28 dagen werd geselecteerd als RP2D op basis van de beoordeling van dosisbeperkende toxiciteit (DLT). De inclusie van patiënten met KRAS G12C-mutant NSCLC die ofwel naïef zijn voor of eerder zijn behandeld met een KRAS G12C-remmer is aan de gang in de uitbreidingsfase van RAMP 203. Avutometinib is een RAF/MEK-klem die inactieve complexen van MEK met ARAF, BRAF en CRAF induceert, waardoor mogelijk een completere en duurzamere antitumorrespons wordt gecreëerd door een verhoogde RAS-trajectremming.

In tegenstelling tot de momenteel beschikbare MEK-remmers blokkeert avutometinib zowel de kinaseactiviteit van MEK als het vermogen van RAF om MEK te fosforyleren. Door dit unieke mechanisme kan avutometinib MEK-signalering blokkeren zonder de compensatoire activering van MEK die de werkzaamheid van andere remmers lijkt te beperken. De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft een doorbraaktherapie-aanwijzing toegekend voor de combinatie van avutometinib, de onderzoeks-RAF/MEK-remmer van Verastem Oncology, met defactinib, de FAK-remmer, voor de behandeling van patiënten met terugkerende laaggradige sereuze ovariumkanker (LGSOC), ongeacht de KRAS-status, na één of meer voorafgaande therapielijnen, waaronder chemotherapie op basis van platina.

Verastem Oncology voert momenteel klinische studies uit met zijn RAF/MEK-klem avutometinib in RAS-routegestuurde tumoren als onderdeel van zijn Raf And Mek Program (RAMP). RAMP 301 is een Fase 3 bevestigend onderzoek waarin de combinatie van avutometinib en defactinib wordt geëvalueerd versus standaard chemotherapie of hormonale therapie voor de behandeling van terugkerende LGSOC. RAMP 201 is een Fase 2-registratiegericht onderzoek naar avutometinib in combinatie met defactinib bij patiënten met terugkerende LGSOC en heeft de registratie in de dosisoptimalisatie- en uitbreidingsfasen voltooid en is bezig met de registratie voor evaluatie van lage doses.

Verastem Oncology heeft klinische samenwerkingen opgezet met Amgen en Mirati om LUMAKRAS? (sotorasib) en KRAZATI? (adagrasib) in combinatie met avutometinib in KRAS G12C mutant-NSCLC als onderdeel van respectievelijk de RAMP 203 en RAMP 204 studies.

Gesteund door de "Therapeutic Accelerator Award? die Verastem Oncology ontving van PanCAN, voert het bedrijf RAMP 205 uit, een Fase 1b/2 klinische studie waarin avutometinib en defactinib worden geëvalueerd met gemcitabine/nab-paclitaxel bij patiënten met eerstelijns uitgezaaide alvleesklierkanker.