Ultragenyx Pharmaceutical Inc. heeft aangekondigd dat alle patiënten zijn ingeschreven voor de Fase 3-studies van Orbit en Cosmic, waarin setrusumab (UX143) wordt geëvalueerd bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met osteogenesis imperfecta (OI). Het cruciale Fase 3 gedeelte van de Orbit studie heeft 158 patiënten in de leeftijd van 5 tot 25 jaar gerandomiseerd, en de Cosmic studie heeft de inclusie van 66 patiënten in de leeftijd van 2 tot < 7 jaar afgerond. Gegevens die werden gepresenteerd tijdens de American Society for Bone and Mineral Research 2023 Annual Meeting (ASBMR) van het fase 2-gedeelte van de Orbit-studie toonden aan dat behandeling met setrusumab de mediane jaarlijkse fractuurkans met 67% verminderde en dat deze vermindering gepaard ging met voortdurende grote en betekenisvolle verbeteringen in botmineraaldichtheid (BMD).

Setrusumab werd over het algemeen goed verdragen met geen geneesmiddel-gerelateerde ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) en geen meldingen van geneesmiddel-gerelateerde overgevoeligheid. Aanvullende fase 2-veiligheids- en werkzaamheidsgegevens op langere termijn van de Orbit-studie worden in de tweede helft van 2024 verwacht. Ultragenyx ontwikkelt setrusumab bij pediatrische en jongvolwassen patiënten in de subtypes I, III en IV van OI met twee onderzoeken in een laat stadium: de cruciale Fase 2/3 Orbit-studie en de Fase 3 Cosmic-studie.

De wereldwijde, naadloze Fase 2/3 Orbit-studie evalueert het effect van setrusumab op het aantal klinische fracturen bij patiënten in de leeftijd van 5 tot 25 jaar. In het Fase 2-gedeelte werden 24 patiënten 1:1 gerandomiseerd om setrusumab in één van twee doseringen te ontvangen om de optimale doseringsstrategie voor Fase 3 te bepalen. Voor het cruciale Fase 3-gedeelte van het onderzoek zijn nog eens 158 patiënten op 45 locaties in 11 landen ingeschreven, met proefpersonen die 2:1 zijn gerandomiseerd om setrusumab of placebo te ontvangen, en een primair werkzaamheidseindpunt van jaarlijks klinisch fractuurpercentage. Alle patiënten gaan over naar een verlengingsperiode en krijgen open-label setrusumab nadat de Fase 3 primaire analyse is voltooid.

De wereldwijde Fase 3 Cosmic studie is een open-label, gerandomiseerd, actief gecontroleerd onderzoek bij patiënten in de leeftijd van 2 tot < 7 jaar. Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd om setrusumab of intraveneuze bisfosfonaten (IV-BP)-therapie te ontvangen om de afname van het totale fractuurpercentage te evalueren. Voor de Cosmic studie zijn 66 patiënten op 21 locaties in 7 landen ingeschreven.

Er zijn maximaal twee tussentijdse analyses gepland voor de Orbit studie, en de eerste wordt verwacht tegen het einde van het jaar of begin 2025, afhankelijk van de timing van de inschrijving. De eerste analyse zal een strikte drempel van p = 0,001 hebben. Als de drempel niet wordt gehaald, zal er een paar maanden later een tweede tussentijdse analyse plaatsvinden, gevolgd door een laatste analyse na 18 maanden.

Tussentijdse analyses worden door het datamonitoringcomité niet aan het bedrijf gerapporteerd, tenzij ze positief zijn. In het geval van een positieve tussentijdse analyse, zullen de patiënten een laatste bezoek afleggen voorafgaand aan de overgang naar de open-label verlengingsstudie en de rapportage van de topline resultaten. Over Osteogenesis Imperfecta (OI): Osteogenesis Imperfecta (OI) omvat een groep genetische aandoeningen die invloed hebben op het botmetabolisme.

Ongeveer 85% tot 90% van de gevallen van OI wordt veroorzaakt door genetische varianten in de COL1A1- of COL1A2-genen, wat leidt tot verminderd of abnormaal collageen en veranderingen in het botmetabolisme. De collageenmutaties bij OI kunnen leiden tot verhoogde botbroosheid, wat bijdraagt aan een hoog aantal fracturen. Patiënten met OI vertonen ook een inadequate aanmaak van nieuw bot en een overmatige botresorptie, wat resulteert in een verminderde botmineraaldichtheid, botfragiliteit en zwakte.

OI kan ook leiden tot botmisvormingen, abnormale kromming van de wervelkolom, pijn, verminderde mobiliteit en een kort postuur. Er zijn wereldwijd geen behandelingen goedgekeurd voor OI, waaraan ongeveer 60.000 mensen lijden in commercieel toegankelijke gebieden. Over Setrusumab (UX143): Setrusumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat sclerostine remt, een negatieve regulator van botvorming.

Verwacht wordt dat het blokkeren van sclerostine de vorming van nieuw bot, de botmineraaldichtheid en de botsterkte bij OI zal doen toenemen. In muismodellen van OI bleek het gebruik van antilichamen tegen sclerostine de botvorming te verhogen, de botmassa tot normale niveaus te verbeteren en de botsterkte bij breukkrachttesten tot normale niveaus te verhogen. In 2019 voltooide Mereo BioPharma de Fase 2b-doseringsstudie (ASTEROID) voor setrusumab bij 112 volwassenen met OI.

De ASTEROID-studie toonde aan dat behandeling met setrusumab resulteerde in een duidelijk, dosisafhankelijk en statistisch significant effect op botvorming en botdichtheid op meerdere anatomische plaatsen bij volwassen deelnemers met OI. Ultragenyx en Mereo BioPharma werken samen aan de wereldwijde ontwikkeling van setrusumab op basis van de samenwerkings- en licentieovereenkomst tussen de partijen. De bedrijven hebben een uitgebreid late-stage programma ontwikkeld om de ontwikkeling van setrusumab voort te zetten bij pediatrische en jongvolwassen patiënten van de subtypes I, III en IV van OI.