Scholar Rock kondigde nieuwe preklinische gegevens aan die het potentieel aantonen van SRK-439 om de vetvrije massa te behouden en de metabolische gezondheid te verbeteren als onderdeel van gezond gewichtsverlies. Deze gegevens toonden aan dat SRK-439 de vetvrije massa in stand hield en het verlies van vetmassa verbeterde bij gebruik in combinatie met een GLP-1-receptoragonist (GLP-1 RA; in afzonderlijke experimenten met semaglutide en liraglutide) bij muizen met obesitas als gevolg van een dieet (DIO). Behandeling met SRK-439 leidde ook tot incrementele verlaging van de nuchtere glucose boven de niveaus die werden waargenomen met semaglutide alleen.

De gedetailleerde resultaten werden gepresenteerd door Melissa Fulham, PhD, van Scholar Rock, op de Keystone Symposia'sObesity: Causes and Consequences in Vancouver, BC, Canada op 5 februari. In januari kondigde Scholar Rock aan dat de Amerikaanse Food and Drug Administration de aanvraag van het bedrijf voor een Investigational New Drug (IND) had goedgekeurd voor de Fase 2 proof-of-concept studie met apitegromab voor de behandeling van obesitas bij patiënten die een GLP-1 RA gebruiken. Het begin van de studie is gepland voor medio 2024 en de gegevens van de apitegromab Fase 2 studie worden medio 2025 verwacht. Tegelijkertijd werkt Scholar Rock aan de ontwikkeling van SRK-439, een nieuwe experimentele selectieve myostatine-remmer, geoptimaliseerd voor de behandeling van obesitas.

Selectiviteit en affiniteit: SRK-439 werkt door selectief te binden aan de pro- en latente vormen van myostatine, zoals bevestigd door in vitro ELISA-tests die aantonen dat SRK-439 niet bindt aan de nauw verwante TGFß-familieleden GDF11 en Activin A, die beide, als ze geremd worden, mogelijk schadelijke effecten hebben buiten de spier. De studies bevestigden dat SRK-439 bindt aan latent myostatine met een affiniteit van 0,579 nM. Deze selectiviteit en affiniteit, samen met gunstige ontwikkelbaarheidseigenschappen en duurzame farmacokinetiek, suggereert dat SRK-439 geschikt zou kunnen zijn voor dosering in een subcutane formulering en in een laag doseringsvolume in een populatie van volwassenen met obesitas.

Veranderingen in lichaamsgewicht, vetvrije massa en vetmassa: Kwantitatieve nucleaire magnetische resonantie (qNMR) werd gebruikt om de lichaamssamenstelling bij DIO-muizen in twee afzonderlijke experimenten te analyseren. In het eerste experiment kregen de muizen ofwel liraglutide, 0,06 mg/kg per dag, ofwel liraglutide, in dezelfde dosis, plus SRK-439 in een dosis van 0,3, 1,0 of 3,0 mg/kg per week. In het tweede experiment kregen DIO-muizen ofwel semaglutide, 0,04 mg/kg per dag, of semaglutide, in dezelfde dosis, plus SRK-439 in een dosis van 0,1, 0,3, 1,0 of 3,0 mg/kg per week.

Het totale lichaamsgewicht, de vetvrije massa en de vetmassa werden beoordeeld. Zoals verwacht verminderden zowel liraglutide als semaglutide het lichaamsgewicht bij DIO-muizen ten opzichte van de uitgangswaarde. SRK-439 verminderde het door GLP-1 RA veroorzaakte verlies aan vetvrije massa in combinatie met semaglutide (?7,55% tot ?1,43% verandering in vetvrije massa ten opzichte van de uitgangswaarde) en met liraglutide (1,98% tot 5,55% ten opzichte van de uitgangswaarde).

Deze resultaten waren dosisafhankelijk: de vetvrije massa bleef beter behouden naarmate de dosis SRK-439 toenam. SRK-439 verbeterde ook het verlies van vetmassa (?36,60% tot ?46,32% vanaf de uitgangswaarde met semaglutide; ?17,31% tot ?19,04% vanaf de uitgangswaarde met liraglutide). SRK-439 is een nieuwe, preklinische, onderzoeksmatige myostatineremmer die in vitro een hoge affiniteit heeft voor pro- en latent myostatine en myostatinespecificiteit behoudt (d.w.z. geen binding met GDF11 of Activin-A), en wordt in eerste instantie ontwikkeld voor de behandeling van obesitas.

Op basis van preklinische gegevens heeft SRK-439 het potentieel om een gezonder gewichtsbeheer te ondersteunen door vetvrije massa te behouden. De werkzaamheid en veiligheid van SRK-439 zijn niet vastgesteld en SRK-439 is niet goedgekeurd voor enig gebruik door de FDA of enige andere regelgevende instantie.