NRx Pharmaceuticals, Inc. heeft bekend gemaakt dat haar onderzoeksgeneesmiddel NRX-101 vs. lurasidone een veelbelovende, hoewel nog niet statistisch significante reductie van 33% in suïcidaliteit liet zien, samen met een reductie van 70% (P=.076) in symptomen van akathisia ? een bijwerking van antidepressiva die nauw samenhangt met suïcide en beschouwd wordt als een medische noodsituatie. Vanwege het hoge risico van deze patiënten kon er geen placebogroep worden gebruikt en werd NRX-101, een vaste dosis combinatie van D-cycloserine (DCS) en lurasidon, vergeleken met lurasidon alleen (de standaardbehandeling).

In de eerder gepubliceerde STABIL-B studie van het bedrijf (STABIL-B) werd aangetoond dat NRX-101 superieur was aan lurasidone in het verminderen van zowel depressie als suïcidaliteit na ketamine, terwijl er een trend was naar het verminderen van akathisia (een bijwerking van rusteloosheid en agitatie die wordt beschouwd als een waarschuwingsteken van op handen zijnde zelfmoord). In dit onderzoek, zonder voorafgaand gebruik van ketamine, waren NRX-101 en lurasidone vergelijkbaar in hun effect op depressie. Het onderzoek was een gerandomiseerd, prospectief, dubbelblind onderzoek dat op meerdere locaties in de Verenigde Staten werd uitgevoerd en waarvan het protocol en het statistische analyseplan bekeken kunnen worden op www.clinicaltrials.gov (NCT03395392).

In de huidige studie, zonder voorafgaand gebruik van ketamine, vertoonden NRX-101 en lurasidone vergelijkbare antidepressieve effecten, waarbij elk van hen depressie (het primaire eindpunt) op de Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) met ongeveer 50% verminderde ten opzichte van de uitgangswaarde. Van Lurasidone is bekend dat het de symptomen van depressie met ongeveer 4 punten vermindert in meerdere registratieonderzoeken in vergelijking met placebo. Analyse van suïcidaliteit met behulp van de Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) toonde een blijvend voordeel van 33% in remissie van suïcidaliteit ten gunste van NRX-101 (zie figuur).

Dit verschil was niet statistisch significant bij de steekproefgrootte van fase 2, maar voldeed aan de oorspronkelijke criteria voor veelbelovende zones van de studie en zou, als het zou aanhouden in een registratiestudie van 300 of meer patiënten, de juiste power hebben om een statistisch significant resultaat op te leveren. De vermindering in suïcidaliteit is vergelijkbaar met de vermindering die werd aangetoond na ketamine, zowel in de STABIL-B studie van de Vennootschap als in een onafhankelijk uitgevoerde studie waarbij DCS werd vergeleken met placebo na ketamine (Chen, et. al.).

Een betekenisvolle remissie in suïcidaliteit is niet aangetoond met enig ander oraal antidepressivum? Inderdaad, antidepressiva hebben een Black Box waarschuwing voor een verhoogd zelfmoordrisico. Vermindering van akathisia werd voor het eerst in het laboratorium geïdentificeerd als een onderscheidend kenmerk van DCS en is de basis van de goedgekeurde claims in de "Composition of Matter"-octrooien van het bedrijf.

Akathisia wordt vaak gekarakteriseerd als een toestand van agitatie en motorische rusteloosheid die gepaard gaat met bijzonder impulsieve en tragisch effectieve zelfmoordpogingen, zoals ophangen, schieten, van gebouwen springen en voor voertuigen en treinen springen. In dit onderzoek werd een relatief verschil van 75% gezien op de Barnes Akathisia Rating Scale (BARS), met tweezijdige P=0,076, waarvan verwacht zou worden dat het significant zou zijn in een registratieonderzoek met de juiste stroomsterkte. Hoewel vermindering van akathisia niet wordt voorgesteld als een primaire gelabelde indicatie, zou het verder vinden van een statistisch significante vermindering van deze bijwerking een grote ondersteuning zijn voor een aangetoond primair eindpunt van verminderde suïcidaliteit en een klinische bevestiging bieden.

Op basis van deze bevindingen en de wijdverspreide toepassing van ketamine als initiële behandeling voor suïcidale depressie, gelooft het bedrijf dat NRX-101 het voorkeursgeneesmiddel kan worden voor het versterken van het effect van ketamine bij patiënten met acute en subacute suïcidaliteit. De FDA bevestigde onlangs aan het bedrijf dat de Special Protocol Agreement voor deze indicatie van kracht blijft, afhankelijk van de indiening door het bedrijf van een goedkeuring voor een nieuw geneesmiddel voor ketamine, wat verwacht wordt in juli 2024. Bovendien wil het bedrijf de rol van NRX-101 onderzoeken als primaire behandeling voor de veel grotere populatie (ongeveer 7 miljoen in de VS) van patiënten met bipolaire depressie die geen actieve suïcidaliteit hebben en daarom geen voorafgaande behandeling met intraveneuze ketamine nodig hebben.