Mustang Bio, Inc. kondigt aan dat in Nature Medicine Fase 1 klinische gegevens zijn gepubliceerd die de veelbelovende veiligheid en klinische activiteit aantonen van Mustang's MB-101 (IL13Ra2-gerichte CAR T-cellen) voor de behandeling van patiënten met terugkerende en refractaire kwaadaardige gliomen, waaronder glioblastoma. MB-101 is ontwikkeld door City of Hope, een van de grootste kankeronderzoeks- en behandelingsorganisaties in de Verenigde Staten, en exclusief in licentie gegeven aan Mustang. Hoogtepunten uit de gegevens zijn onder andere Stabiele ziekte of beter werd bereikt in 50% (29/58) van de zwaar voorbehandelde patiënten gedurende ten minste twee maanden, met twee gedeeltelijke responsen, één complete respons (CR), en een tweede CR na extra CAR-T cycli onder compassionate use; Patiënten met terugkerende GBM die behandeld werden in het laatste cohort met dubbele intratumorale (ICT)/intraventriculaire (ICV) toediening en een geoptimaliseerd productieproces vertoonden een superieure mediane totale overleving van 10,2 maanden, vergeleken met de verwachte overleving van zes maanden bij patiënten met terugkerende GBM.

De mediane algehele overleving voor alle patiënten was acht maanden; intermediaire/hoge tumor-T-cel niveaus voorafgaand aan de behandeling, die indicatief zijn voor een "heet" tumormilieu (TME), correleerden met een significant overlevingsvoordeel ten opzichte van negatieve/lage tumor-T-cel niveaus voorafgaand aan de behandeling, die indicatief zijn voor een "koud? Over het geheel genomen werden alle toedieningsroutes (ICT, ICV en dubbele ICT?+?ICV) goed verdragen bij doses tot 200×106 CAR?T-cellen; toenames in het centrale zenuwstelsel (CZS) van ontstekingsbevorderende cytokinen, waaronder IFN?, CXCL9 en CXCL10, werden in verband gebracht met de toediening en bioactiviteit van CAR T-cellen.

De gegevens rapporteerden over 65 patiënten met terugkerend hooggradig glioom, waarvan de meerderheid glioblastoom (GBM; 2?+?recidieven); 58 patiënten konden worden geëvalueerd op ziekterespons. Primaire eindpunten waren veiligheid en haalbaarheid, met secundaire eindpunten voor het meten van therapiegerelateerde cytokinedynamiek, CAR T-cel persistentie en klinische resultaten. Patiënten werden behandeld met één van drie doseringsschema's met drie wekelijkse infusies die werden toegediend zonder voorafgaande lymfodepleterende chemotherapie en werden één week na de derde cyclus geëvalueerd op dosisbeperkende toxiciteit.

Aanvullende infusies werden toegestaan en patiënten werden gevolgd op toxiciteit, respons en overleving totdat ze progressie vertoonden of een vervolgbehandeling nodig hadden. In dit onderzoek werden vijf behandelingsarmen geëvalueerd: Arm 1, intratumoraal na biopsie (ICT Biopsie); Arm 2, intratumoraal na maximale chirurgische resectie (ICT Resectie); Arm 3, intraventriculair (ICV); en Arm 4 en 5, gecombineerde toediening van ICT en ICV (Dual ICT?+?ICV). ICV toediening (Arm 3) werd toegevoegd na aanvang van het onderzoek op basis van klinische ervaring, waarbij IL13Ra2-CAR T-cellen die ICV toegediend kregen een complete respons gaven bij een patiënt met multifocaal terugkerend GBM, en preklinische gegevens suggereerden dat ICV effectiever was tegen multifocale tumoren.

Vervolgens schakelde City of Hope over op dubbele toediening waarbij zowel ICV als ICT werden gecombineerd (Arms 4?5) in plaats van door te gaan met alleen ICV, omdat preklinische gegevens ook suggereerden dat intratumorale toediening effectiever was voor gedefinieerde unifocale tumoren in vergelijking met toediening alleen via ICV.

Wekelijkse ICT en/of ICV toediening van IL13Ra2-CAR T-cellen werd goed verdragen, met klinisch beheersbare bijwerkingen. Er werden geen bijwerkingen met een hooggradig cytokinevrijgavesyndroom of immuuneffectorcelgemedieerde neurotoxiciteit waargenomen, en er werden geen dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) vastgesteld tijdens de 28-daagse dosisbeperkende toxiciteitsperiode. De meest voorkomende toxiciteiten met mogelijke of hogere toerekening aan CAR T-cellen waren vermoeidheid, hoofdpijn en hypertensie.

Graad 3 en hoger toxiciteiten met mogelijke of hogere toerekening aan CAR T-cellen werden gezien bij 35% van de patiënten, waaronder twee gevallen van voorbijgaand graad 4 hersenoedeem met mogelijke toerekening aan CAR T-cellen en één graad 3 encefalopathie en één graad 3 ataxie met waarschijnlijke toerekening aan CAR T-cellen.