Lyell Immunopharma, Inc. presenteert preklinische gegevens op de 37e jaarlijkse bijeenkomst van de Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) over zijn productkandidaten en nieuwe genetische en epigenetische herprogrammeringstechnologieën. Dit omvat nieuw preklinisch onderzoek naar het potentieel om krachtiger T-cellen te genereren voor duurzame anti-tumorfuncties tegen bepaalde agressieve vaste tumorkankers. De eerste presentatie, getiteld oDe Epi-Ro-technologie produceert een polyklonaal TIL-product (LYL845) met een groter expansiesucces bij warme en koude tumoren, een verbeterd productfenotype en behoud van TCR-diversiteit,o toont het vermogen van de Epi-R-technologie om met succes TIL te expanderen bij drie tumortypes in vergelijking met het standaard (controle)proces.

In deze studie resulteerde de expansie van TIL met de Epi-R-technologie in een succespercentage van 100% tegenover 70% met de controle, inclusief tumormonsters van melanoompatiënten met checkpointinhibitorervaring. De studie omvatte ook colorectale tumormonsters die als moeilijker te expanderen werden beschouwd met standaardprocessen.

Verder leverde de Epi-R-technologie in dit onderzoek een product op (LYL845) met een groter aandeel CD8+ T-cellen en verrijkt voor T-cellen met stamachtige profielen, een betere metabolische fitness en een behouden polyklonaliteit in vergelijking met controle-TIL. Deze kwaliteiten zijn gekoppeld aan anti-tumorfunctionaliteit en betere resultaten in eerdere klinische TIL-studies. De tweede presentatie, getiteld oDe Epi-R-technologie produceert een polyklonaal TIL-product (LYL845) met diverse tumorreactieve klonen die stamachtige kwaliteiten en anti-tumorfuncties hebben,o belicht bioinformatische analyses die aantonen dat LYL845-producten geëxpandeerd met behulp van de Epi-R-technologie zeer polyklonaal waren en putatieve tumorreactieve klonen behielden met een verhoogde stamheid en minder met uitputting samenhangende genen in vergelijking met TIL-producten afgeleid van het standaardproces.

Bovendien werden tumorspecifieke reactiviteiten van LYL845 bevestigd, en werden anti-tumorfuncties, waaronder dosisafhankelijke cytolytische activiteiten en cytokineafscheiding, in tumorcelspecifieke co-cultuurtests aangetoond. Twee presentaties beschrijven preklinische gegevens over Lyells nieuwe, stapelbare herprogrammeringstechnologieën u NR4A3 knock-out en Stim-Ro u die zijn opgenomen in LYL119, een tweede generatie ROR1-gerichte CAR T-celproductkandidaat. Een samenvatting met de titel oNR4A3-genbewerking en c-Jun-overexpressie werken samen om de uitputting te beperken en de functionele activiteit van ROR1 CAR T-cellen in vitro en in vivoo te verbeteren, die op donderdag 10 november wordt gepresenteerd, toont aan dat de combinatie van twee technologieën, namelijk NR4A3-knockout en Stim-Ro, de uitputting van de T-cel kan beperken en de functionele activiteit van ROR1 CAR T-cellen kan verbeteren.

10 toont aan dat de combinatie van twee genetische herprogrammeringstechnologieën, NR4A3-gen knock-out en c-Jun-overexpressie, de functionele activiteit van ROR1 CAR T-cellen verbetert. Dit blijkt uit hogere niveaus van cytokineproductie, verhoogde CAR T-cel persistentie en verminderde oppervlakte-expressie van remmende receptoren na herhaalde antigeenstimulatie, alsmede een aanzienlijke verbetering van de tumorcontrole in vivo (Abstract nr. 243).

NR4A3 en c-Jun functioneren beide binnen de activator proteïne 1 (AP-1) transcriptiefactorroute, die een sleutelrol speelt bij de regulering van de T-celfunctie. Dit nieuwe onderzoek bevordert de hypothese dat herprogrammering van de AP-1 transcriptiefactorroute in T-cellen de uitputting kan vertragen en de anti-tumorfunctie kan verbeteren. Lyell is van plan deze twee stapelbare genetische herprogrammeringstechnologieën op te nemen in zijn nieuwe productkandidaat, LYL119, die momenteel in preklinische ontwikkeling is.

Een abstract met de titel oEngineering potent CAR T-cell therapies by controlling T-cell activation signaling parameters using the Stim-Ro technology, a programmable synthetic cell-signaling platformo dat wordt gepresenteerd op 11 november 2022 beschrijft Stim-R, Lyell's nieuwe epigenetische herprogrammeringstechnologie. Stim-R is een synthetische celnabootser die zorgt voor een precieze presentatie van signaalmoleculen om arrays van diverse ROR1-gerichte CAR T-celproducten te genereren (Abstract nr.

252). Dit onderzoek toont aan dat Stim-R krachtige CAR T-celproducten genereert met verhoogde polyfunctionaliteit, persistentie, anti-tumoractiviteit en verminderde uitputting na herhaalde antigeenstimulatie in vitro. Deze cellen vertoonden ook een grotere CAR T-cel proliferatie en persistentie in vivo, evenals een verbeterde tumorcontrole.

Lyell is ook van plan deze technologie op te nemen in LYL119.