Lyell Immunopharma, Inc. presenteerde tijdens de 38e jaarlijkse bijeenkomst van de Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) nieuwe niet-klinische gegevens over innovaties die ontworpen zijn om de productie van tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL) te verkorten, LYL119, zijn tweede generatie ROR1-gerichte CAR T-celproductkandidaat, evenals gegevens over nieuwe technologieën en het ontwerp van zijn twee lopende klinische onderzoeken. Nieuwe niet-klinische gegevens over LYL119, innovatie in productie en nieuwe technologieën: Vier presentaties belichten nieuwe niet-klinische gegevens van Lyells productpijplijn en onderzoeksprogramma's, waaronder: Lyell's nieuwe Epi-R? P2-productieprotocol om de levertijd van TIL-producten aan patiënten te verkorten; nieuwe niet-klinische gegevens over LYL119, Lyells tweede generatie ROR1-gerichte CAR T-celtherapie; een nieuwe technologie die wordt ontwikkeld door een samenwerking tussen Lyell en Outpace om tumorbeperkte IL-12-activiteit mogelijk te maken om vaste tumor T-celtherapieën te verbeteren; en Lyells verjongingstechnologie die het potentieel heeft aangetoond om de epigenetische klok terug te draaien om meer stamachtige T-cellen te genereren met verminderde epigenetische veroudering en verbeterd proliferatievermogen. Een presentatie met de titel Epi-R P2 protocol produceert een schaalbaar polyklonaal TIL-product met een groter expansie succespercentage voor hete en koude tumoren in een kortere kweektijd, benadrukt het Epi-R P2 productieprotocol van Lyell dat de productietijd voor TIL verkort met behoud van de gewenste opbrengst, het stamfenotype en het behoud van tumorreactieve klonen.

De huidige productietijd voor TIL bedraagt ongeveer vier tot zes weken. De literatuur suggereert dat een kortere kweektijd geassocieerd wordt met een betere celkwaliteit, functionaliteit en positieve klinische resultaten bij gemetastaseerde melanoompatiënten. De Epi-R productieprotocollen van Lyell zijn ontworpen om populaties TIL te genereren met stamachtige eigenschappen om mogelijk de antitumoractiviteit te verbeteren.

Epi-R P2 is een verbeterd TIL-productieproces dat de duur van de TIL-kweek verkort tot minder dan drie weken zonder de kwaliteit van de TIL te beïnvloeden. Nieuwe niet-klinische gegevens over LYL119, Lyells tweede generatie ROR1-gerichte CAR T-celtherapie, worden toegelicht in een presentatie met de titel Preklinische ontwikkeling van LYL119, een ROR1-gericht CAR T-celproduct dat vier nieuwe T-celherprogrammeringstechnologieën bevat om barrières voor effectieve celtherapie voor solide tumoren te overwinnen. LYL119 bevat vier complementaire, stapelbare T-cel herprogrammeringstechnologieën van Lyell om krachtige ROR1-gerichte CAR T-cellen met duurzame werking te creëren.

In dit onderzoek toonde LYL119 superieure cytotoxiciteit en aanhoudende cytokineproductie na herhaalde antigeenstimulatie in vergelijking met verschillende controles waarin een of meer van de herprogrammeringstechnologieën ontbraken, en toonde robuuste in vivo antitumorwerking in een xenograft tumormodel bij muizen bij zeer lage celdoses. Een presentatie met de titel Eiwitontwerp en induceerbare expressie maken contextafhankelijke, gelokaliseerde IL-12 activiteit mogelijk om T-celtherapieën voor solide tumoren te verbeteren, belicht een innovatieve IL-12 (trIL-12) technologie met tumorbeperking die krachtige IL-12 stimulatie levert op de plaats van de tumor, terwijl systemische blootstelling wordt vermeden. IL-12 is een immuunstimulerende cytokine die een krachtige anti-tumoractiviteit kan induceren, maar het is aangetoond dat systemische toediening van IL-12 ernstige toxiciteit veroorzaakt bij patiënten.

trIL-12 werd ontworpen door gebruik te maken van Outpace's OutSmart? technologie om IL-12 snel zelf te inactiveren na induceerbare secretie door gemanipuleerde T-cellen met als doel een veilige, lokale toediening van IL-12 activiteit. trIL-12 wordt ontwikkeld in het kader van een samenwerking tussen Lyell en Outpace met als doel de werkzaamheid voor T-celtherapieën te verbeteren en tegelijkertijd een gunstig veiligheidsprofiel te behouden.

Een presentatie met de titel Rejuvenation of tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) through Partial Reprogramming (Verjonging van tumor-infiltrerende lymfocyten door gedeeltelijke herprogrammering) beschrijft de verjongingstechnologie van Lyell, die het potentieel heeft aangetoond om de epigenetische klok terug te draaien om meer stamachtige T-cellen te genereren met een verminderde epigenetische veroudering en een verbeterd proliferatievermogen. Eerder gepubliceerde onderzoeken hebben aangetoond dat de T-celfunctie afneemt naarmate een persoon ouder wordt. Deze nieuwe niet-klinische gegevens tonen aan dat TIL die verjongd zijn met de technologie van Lyell een breed TCR-repertoire behouden en een verbeterde T-celfunctie en antitumoreigenschappen laten zien.

Lopende klinische onderzoeken: Twee bijkomende presentaties belichten het ontwerp van de twee lopende Fase 1 klinische studies van Lyell. Een presentatie met de titel Fase 1 studie van LYL797, een ROR1-gerichte CAR T-celtherapie versterkt met genetische en epigenetische herprogrammering, in gevorderde triple-negatieve borstkanker (TNBC) en niet-kleincellige longkanker (NSCLC) beschrijft de opzet van deze dosis-escalatie, dosis-uitbreiding Fase 1 studie in patiënten met ROR1-positieve recidiverende TNBC en NSCLC. Een presentatie met de titel Fase 1 studie van LYL845, een autologe tumorinfiltrerende lymfocytentherapie (TIL) versterkt met epigenetische herprogrammering, voor de behandeling van vergevorderde vaste tumoren beschrijft de opzet van deze dosis-escalatie, dosis-uitbreiding Fase 1 studie in vergevorderde vaste tumoren, waaronder vergevorderd melanoom, NSCLC en colorectale kanker.