Kura Oncology, Inc. heeft bijgewerkte klinische gegevens aangekondigd van KOMET-001, een Fase 1/2-studie met de krachtige en selectieve menineremmer van de onderneming, ziftomenib, waaronder een bemoedigend veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel en klinische activiteit bij patiënten met teruggevallen/refractaire acute myeloïde leukemie (AML). In de fase 1a dosis-escalatiestudie toonde ziftomenib een breed therapeutisch venster en bemoedigende activiteit als monotherapie in een all-comer populatie van 30 patiënten met recidief/refractaire AML, waaronder een complete remissie (CR) zonder bewijs van minimale restziekte (MRD) in een NPM1-mutant patiënt met DNMT3A- en KMT2D-co-mutaties. De patiënt kwam in het onderzoek na zeven eerdere therapielijnen te hebben doorlopen en gebruikt na twee jaar nog steeds ziftomenib.

Om een optimale Fase 2-dosis te bepalen en in overleg met de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en haar Project Optimus-initiatief, voerde Kura een Fase 1b-studie uit met twee gerandomiseerde uitbreidingscohorten, elk bestaande uit NPM1-mutant en KMT2A-gecoöpteerde AML-patiënten. Uiteindelijk werden in totaal 53 patiënten behandeld in de Fase 1b-studie: 17 bij 200 mg en 36 bij 600 mg. Deze patiënten werden zwaar voorbehandeld en kregen een mediaan van drie eerdere behandelingslijnen (bereik 1-11), waarbij de meerderheid van de patiënten eerder venetoclax had ontvangen en een kwart vooruitgang had geboekt na ten minste één eerdere stamceltransplantatie.

Bij het afsluiten van de gegevens op 24 oktober 2022 bleven 10 van de met 600 mg behandelde patiënten ziftomenib gebruiken en waren 17 patiënten nog in follow-up. De mediane duur van de respons is niet bereikt. Ziftomenib toonde optimaal klinisch voordeel bij 600 mg met een CR-percentage van 30% (6/20) bij patiënten met NPM1-mutante AML, vergeleken met 17% (1/6) bij 200 mg.

Met name vier van de zes NPM1-mutante patiënten die een CR bereikten bij 600 mg hadden IDH- en/of FLT3-co-mutaties. In totaal bereikten vier van de zeven patiënten met IDH-co-mutaties een CR op ziftomenib. Van de vijf patiënten die bij 600 mg op MRD werden beoordeeld, waren er drie MRD-negatief.

Hoewel zinvol klinisch voordeel werd waargenomen bij patiënten met KMT2A-herschikkingen, verhinderden symptomen van het differentiatiesyndroom dat de meeste patiënten voldoende therapie kregen om responscriteria voor CR of CR met gedeeltelijk hematologisch herstel (CRh) te bereiken, en slechts één patiënt bereikte een CR/CRh. Continue dagelijkse dosering van ziftomenib werd goed verdragen. Gemelde bijwerkingen kwamen meestal overeen met kenmerken van de onderliggende ziekte.

Er werden geen aanwijzingen voor door het geneesmiddel veroorzaakte QTc-verlenging waargenomen. Zes patiënten stopten vanwege bijwerkingen; geen van deze werd echter als behandelingsgerelateerd beschouwd. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerking was het differentiatiesyndroom (DS), een bekende bijwerking van AML-behandelingen die de differentiatie van AML-cellen bevorderen.

Van de 20 NPM1-mutant patiënten die met 600 mg werden behandeld, ondervonden er vier (20%) DS; drie van deze voorvallen waren minder dan graad 3, en slechts één van deze voorvallen (5%) was graad 3. Bij patiënten met KMT2A-mutatie waren de percentages DS vergelijkbaar voor alle doses, en ongeveer 38% van de patiënten kreeg DS; bij 25-30% van de behandelde patiënten met KMT2A-mutatie traden voorvallen van graad 3 of hoger op. Kura gelooft dat de hogere incidentie van DS bij KMT2A-gearrangeerde patiënten te wijten is aan de veel hogere incidentie van ziekte op extramedullaire (buiten het beenmerg gelegen) plaatsen, die tot differentiatie worden aangezet door de hoge weefselpenetratie die preklinisch door ziftomenib is aangetoond. Door ziftomenib te combineren met passende zorgstandaarden, gelooft de onderneming dat het deze extramedullaire ziektelast en de daaruit voortvloeiende DS-symptomen kan verminderen, patiënten langer op ziftomenib-therapie kan houden en superieure behandelingsresultaten kan behalen bij patiënten met KMT2A-gerangschikte AML.

Kura kondigde ook aan dat 600 mg is vastgesteld als de aanbevolen Fase 2-dosis voor ziftomenib in NPM1-mutante AML na een positieve Type C-bijeenkomst met de FDA. Er werd ook overeenstemming bereikt over de belangrijkste elementen van een registratiebevorderende studieopzet, en de onderneming bereidt zich nu voor op het starten van de Fase 2-studie die gericht is op registratie. Kura verwacht de eerste patiënt te doseren in het eerste kwartaal van 2023, gevolgd door een reeks combinatiestudies in frontline en relapsed/refractaire AML waarbij de ontwikkeling met venetoclax en FLT3 in combinatie prioriteit krijgt.

AML is de meest voorkomende acute leukemie bij volwassenen en begint wanneer het beenmerg abnormale myeloblasten (witte bloedcellen), rode bloedcellen of bloedplaatjes aanmaakt. Ondanks de vele beschikbare behandelingen voor AML blijft de prognose voor patiënten slecht. Ongeveer 50% van de patiënten met AML die na inductietherapie een CR bereiken, hervallen binnen één tot drie jaar.

NPM1-mutaties behoren tot de meest voorkomende genetische wijzigingen en vertegenwoordigen ongeveer 30% van AML. Hoewel patiënten met NPM1-mutatie AML een hoge respons hebben op eerstelijnstherapie, is het recidiefpercentage hoog en zijn de overlevingskansen slecht. De mediane totale overleving is slechts zes maanden na terugval voor NPM1-mutante patiënten.

KMT2A-rearrangementen komen minder vaak voor, ongeveer 5-10% van AML, maar deze patiënten hebben een slechte prognose met hoge percentages resistentie en recidief na standaardtherapieën. Momenteel zijn er geen goedgekeurde therapieën voor NPM1-mutante of KMT2A-gerangschikte leukemieën. Ziftomenib (KO-539) is een nieuw, eenmaal daags, oraal kandidaat-geneesmiddel gericht op de menin-KMT2A/MLL eiwit-eiwitinteractie voor de behandeling van genetisch bepaalde AML-patiënten met een grote onbeantwoorde behoefte.

In preklinische modellen remt ziftomenib het KMT2A/MLL eiwitcomplex en vertoont het downstream effecten op HOXA9/MEIS1 expressie en krachtige anti-leukemische activiteit in genetisch gedefinieerde preklinische modellen van AML. Ziftomenib is door de Amerikaanse Food and Drug Administration aangewezen als weesgeneesmiddel voor de behandeling van AML.