Keros Therapeutics, Inc. kondigde resultaten aan van een preklinische studie van RKER-012 op cardiale en pulmonale pathologie in een gevestigd knaagdiermodel van pulmonale arteriële hypertensie (“PAH”), die gepresenteerd werden op de Pulmonary Hypertension Association International Conference and Scientific Sessions die gehouden werd van 10 tot 12 juni 2022. Keros combineerde toediening van SUGEN5416, een tyrosinekinaseremmer van vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren 1/2, met blootstelling aan chronische hypoxie om de biologie in PAH te recapituleren. Een onderzoeksvorm van KER-012 (“RKER-012”) werd getest in dit SUGEN/hypoxie (“SH”) rattenmodel van PAH. Volwassen mannelijke ratten werden onderworpen aan SH en kregen ofwel voertuig, 10 mg/kg activinereceptor type IIA-Fc (“ActRIIA-Fc”) of 10 mg/kg RKER-012 tweemaal per week gedurende drie weken. Ratten die onder normale zuurstofomstandigheden werden gehouden (“normoxic controls”) kregen alleen het medium. In overeenstemming met de ontwikkeling van hart- en longaandoeningen vertoonden de met voertuig behandelde SH-ratten stijgingen van de Fulton-index, die de vergroting van de rechterhartkamer meet (p < 0,0001) en de systolische pulmonale arteriële druk (“sPAP”) (p < 0,0001) ten opzichte van normoxische controles. Behandeling van de SH ratten met ActRIIA-Fc verminderde de verhoogde Fulton index (p>0,05) en sPAP (p>0,05) niet noemenswaardig ten opzichte van de met voertuig behandelde SH ratten. Ten opzichte van de met voertuig behandelde SH ratten verminderde de behandeling van de SH ratten met RKER-012 echter de verhoogde Fulton index aanzienlijk (p < 0,01) en verhinderde een verhoging van de sPAP (p < 0,001). Bovendien vertoonden met voertuig behandelde SH ratten een verhoogde longontsteking/fibrose (p < 0.0001), gladde spierhypertrofie (p < 0.0001), en arteriole muscularisatie (p < 0.0001) in vergelijking met normoxische controles, terwijl behandeling met RKER-012 deze pathologieën verminderde (alle p < 0.0001, in vergelijking met voertuig). Met voertuig behandelde SH ratten vertoonden ook verhoogde expressie van atriaal natriuretisch peptide (“ANP”) en hersen natriuretisch peptide (“BNP”; beide p < 0.05) ten opzichte van normoxische controles. Behandeling met RKER-012 verminderde de uitdrukking van ANP aanzienlijk (p < 0,05) en vertoonde een tendens tot vermindering van de uitdrukking van BNP (p=0,11), wat er volgens Keros op wijst dat RKER-012 mogelijk de door PAH veroorzaakte schade aan het hart zou kunnen verminderen. Met voertuig behandelde SH ratten vertoonden ook verhoogde expressie van genen die geassocieerd worden met de ontwikkeling van PAH-geassocieerde pathologie in de long en de rechter ventrikel, beide kenmerken van PAH-pathologie, die verminderd werd met RKER-012 behandeling.
In een studie waarin de bindingsactiviteit van KER-012 werd geëvalueerd, werd geconstateerd dat KER-012 liganden remt die geassocieerd worden met endotheeldisfunctie, waaronder activines A en B, en een verminderde affiniteit had voor BMP-9 in vergelijking met activinereceptor type IIA. Tenslotte werden in een in vitro studie menselijke pulmonale arteriële endotheelcellen (“HPAECs”) behandeld met RKER-012 (10 µg/mL) en in ofwel normoxische ofwel hypoxische omstandigheden geplaatst. HPAECs die 48 uur lang aan hypoxische condities werden blootgesteld hadden significant verhoogde expressie van activine A (p < 0,05) en verhoogde niveaus van vrij activine A (p < 0,01) ten opzichte van cellen in normoxische condities. Behandeling met RKER-012 keerde de waargenomen hypoxie-gemedieerde toename van activine-expressie om. Alles bij elkaar genomen is Keros van mening dat deze gegevens het eerste bewijs leveren dat KER-012 het potentieel heeft om de vasculatuur, de long en het hartweefsel van patiënten met PAH te verbeteren.